門脈高壓癥的檢查選擇與病因診斷*

陳世耀，黃曉銓，曾曉清

門脈高壓癥（portal hypertension，PHT）的定義為門靜脈與下腔靜脈壓力差大于5 mmHg。由于門脈壓力增加導致的全身內臟動脈血管擴張，高動力循環狀態伴發門體側支循環形成，加速相關并發癥的發生。其常見的并發癥包括食管胃靜脈曲張破裂出血、脾功能亢進癥、難治性腹水、肝性腦病、自發性細菌性腹膜炎等。一般認為食管胃靜脈曲張破裂出血在肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）大于12 mmHg時出現。當HVPG大于20 mmHg時，其出血和死亡風險增加5倍[1]。門脈高壓及其相關并發癥是目前肝硬化最嚴重的臨床問題和死亡原因，嚴重影響患者預后及生活質量，死亡率高，消耗巨大的社會醫療資源，給患者家庭帶來巨大的經濟負擔[2]。

1 病例介紹

50歲女性，因腹脹1月就診，不伴有嘔血、黑便、牙齦出血、皮膚瘀斑等。既往體健，無中藥等藥物服用史，無煙酒嗜好。實驗室檢查提示血紅蛋白121 g/L，血小板 85×109/L，白細胞 2.9×109/L；肝腎功能、肝炎病毒標記物和自身抗體等實驗室檢查指標均為陰性，JAK2、骨髓穿刺包括BCR-ABL等相關基因檢查全部為陰性。超聲檢查提示肝內鈣化灶，膽囊壁毛糙，腸系膜上靜脈局部囊狀擴張，脾腫大，脾靜脈迂曲擴張并延伸至右上腹；腹部CT檢查提示胃大彎側和脾門多發迂曲血管團；脾腫大，脾內后緣實質強化欠均勻，考慮缺血性改變可能，胰腺萎縮，下腹部和盆腔少量積液；門脈CTV檢查提示門脈高壓、脾靜脈閉塞、脾門多發迂曲的血管與腹腔內血管和門靜脈相交通（圖1a、1b）；胃鏡檢查提示孤立胃底大彎巨大曲張靜脈團（圖1c），超聲胃鏡提示腔外血管池融合（圖1d）；超聲彈性成像提示肝右葉彈性硬度值正常。

圖1 相關檢查表現

2 門脈高壓癥的臨床表現和診斷

門脈高壓的主要原因是肝硬化導致的肝竇阻力增加，導致HVPG升高。然而，部分非肝硬化導致的門脈高壓（non-cirrhotic PHT，NCPH） 患者HVPG正常或僅是輕度升高，顯著低于門脈壓力。

2.1 臨床表現 很多非肝硬化門脈高壓癥患者往往在出現并發癥后才受到關注和診斷，其中最常見且最兇險的并發癥是門脈高壓伴食管胃靜脈曲張破裂出血。少數以巨脾、脾功能亢進癥等作為首診原因。肝硬化門脈高壓癥患者容易發展成為難治性腹水，而約50%非肝硬化性門脈高壓癥患者有腹水，由極高的門脈壓力引起，在病因去除后腹水很容易消失。肝性腦病在肝硬化患者中較常見，而在非肝硬化門脈高壓患者中較少發生[3]。盡管非肝硬化門脈高壓引起的肝腎綜合征和肝肺綜合征非常罕見，但是也有研究指出約10%非肝硬化性門脈高壓患者同時合并肺部疾病[4]。

2.2 實驗室檢查 肝硬化引起的門脈高壓及其肝臟損害可以出現肝功能、凝血功能、糖和脂肪酸代謝指標的異常。丙氨酸氨基轉移酶（ALT）是反映肝細胞損害及壞死程度的特異性指標，但不能反映肝臟儲備功能。即使是失代償期肝硬化，在無進一步的肝細胞壞死時，ALT仍可維持在正常水平。另一個氨基轉移酶的指標天冬氨酸氨基轉移酶（AST）與ALT的比值可以幫助判斷肝硬化的原因，如AST/ALT大于3對酒精性肝病的診斷有提示意義[5]。Child-Turcotte-Pugh評分被廣泛應用于手術和肝硬化預后的評估。無論是否肝硬化門脈高壓，血小板計數結合脾臟大小是門脈高壓繼發脾功能亢進癥的表現。在非肝硬化性門脈高壓患者脾腫大伴血小板減少是預后不良的指標[6]。肝纖維化標志物能夠直接評價肝組織內細胞外基質（ECM）的代謝情況，包括I型和III型前膠原和IV型膠原、透明質酸、層黏蛋白等糖蛋白及基質金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制物。與肝纖維化形成、門脈高壓發生相關的細胞因子有TGF-β1等。FibroTest是一組檢測肝纖維化的生化標志物，結合GGT、膽紅素、結合珠蛋白、載脂蛋白A1和α2巨球蛋白含量，并根據受試者年齡和性別調整，在診斷肝纖維化和肝硬化方面有較高的準確性。一項對16項肝纖維化和13項肝硬化研究的Meta分析發現，FibroTest對于排除慢性乙型肝炎相關的肝硬化有較好的價值，門脈高壓的血清學標志物在不同原因的門脈高壓中其敏感度和特異度也有所不同[7]。門脈壓力升高將會增加內臟血管壓力，引起腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）系統激活和抗利尿激素分泌，導致水鈉潴留，進一步加重門脈高壓。肝硬化門脈高壓伴隨系統炎癥狀態，有研究提示代償期肝硬化患者血清IL-1β、IL-1R、Fas-R和VCAM-1水平與肝靜脈壓力梯度顯著相關[8]，但對于非肝硬化性門脈高壓患者的系統炎癥變化情況尚未有研究報道。非肝硬化門脈高壓一般不伴肝功能損傷，但是長期的門脈壓力增高也可能造成繼發肝臟損傷，引起肝硬化。肝后因素引起的門脈高壓存在淤血肝臟損害，肝前因素引起的門脈高壓也可能因為長期過量向肝血流的影響導致繼發性改變。

2.3 影像學檢查 影像學檢查關注肝臟質地和血管走向，包括肝臟超聲、肝臟CT和門脈血管CTV、肝臟MRI、超聲彈性成像等，在協助門脈高壓的診斷和治療方案選擇上發揮了越來越重要的作用。

腹部超聲檢查是最簡便、安全的手段，可以作為門脈高壓的首選檢查及隨訪工具。門脈系統超聲檢查可以明確肝臟質地形態、判斷門脈血管內徑、門脈血流速度、發現門靜脈和肝靜脈血栓。超聲檢查發現門脈高壓的征象特異度高，但是敏感性一般，特別是對于代償期肝硬化的診斷。因此，當超聲檢查沒有出現門脈高壓的特異性征象時，不能排除門脈高壓的診斷。只有當門體側支循環形成（如臍靜脈開放、脾腎分流等側枝循環形成）和門脈系統血流由三相波轉變為雙向波或單相波時對門脈高壓診斷才有更高的特異性[9]。超聲彈性成像肝臟硬度檢測（LSM）可作為早期門脈高壓的無創篩查工具。有研究指出，當LSM大于20 kpa時，診斷門脈高壓的特異度為92.3%；當LSM大于13 kpa時，診斷門脈高壓的敏感度為94%[10]。通過脾臟大小與血小板比值聯合LSM時，診斷門脈高壓的敏感度和特異度可同時超過80%[11]。超聲彈性成像測量肝脾硬度也可協助非肝硬化性門脈高壓的病因診斷，在特發性門脈高壓癥患者，LSM一般輕度升高，與門脈高壓的表現不符，而脾臟硬度（SSM）與門脈壓力升高相一致，從LSM與SSM的比值可以協助鑒別特發性門脈高壓與隱源性肝硬化[12]。

門脈高壓的CT和MRI表現征象包括門脈主干增粗或擴張，側枝血管擴張扭曲，平掃期可以為團狀或結節狀軟組織影，脾腫大、腹水、脾腎分流或胃腎分流形成。門脈系統血管CTV可評估門脈高壓的嚴重程度，血管重建可視化門脈系統血管及其側支血管走向、分布情況，根據側支循環部位的多少和范圍的大小、曲張血管的程度初步預測門脈高壓的嚴重程度；CTV可以明確食管胃靜脈曲張腔外血管形態，評估內鏡治療的危險分級和出血風險，準確判斷門體分流情況，為內鏡治療和介入治療選擇提供個體化診療指導和隨訪依據。

2.4 內鏡檢查 與肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張多為GOV I型或II型略有不同，特發性門脈高壓引起的靜脈曲張以孤立型的胃靜脈曲張更為常見，且可能存在十二指腸等異位曲張靜脈，很少合并門脈高壓性胃病。針對病因治療是最有效的方法。在無法解除病因時，內鏡下食管套扎治療及胃組織粘合劑治療是有效的措施。對于粗大靜脈不適合內鏡下治療的患者，可以行經頸靜脈門體分流術（TIPS）以降低門脈壓力。

3 門脈高壓的病因

門脈高壓病因以肝病最為常見。由于各種原因的肝臟損傷導致肝纖維化、硬化結節形成、血管阻塞，引起門脈壓力升高，占門脈高壓的90%。肝病的病因東西方國家存在明顯的差異，中國作為乙型肝炎和血吸蟲等感染的高發區，上世紀大量感染乙型肝炎病毒和血吸蟲的患者，成為我國肝硬化門脈高壓的主要人群。但是，近年來，我國肝病的病因也逐漸發生變化，血吸蟲病導致的肝硬化患者顯著減少，由于藥物和疫苗接種，使乙型肝炎肝硬化也明顯下降，而藥物性、酒精性、自身免疫性、膽汁淤積性、非酒精性脂肪性肝炎等引起的肝硬化患者開始增多。自2000年開始，國內外對非酒精性脂肪肝的關注增多，越來越多證據表明，之前的隱源性肝硬化大部分是由于非酒精性脂肪性肝炎引起的[13]。特發性門脈高壓是門脈高壓的少見情況，這類患者不伴隨肝臟組織學病變或者門脈阻塞，其發病原因尚不明確，可能與慢性感染、免疫異常和基因遺傳等有關。

非肝硬化門脈高壓包括肝前和肝后問題。肝前性門脈高壓包括門靜脈血栓形成、肝外門靜脈阻塞、先天性血管畸形、骨髓增殖性疾病導致的血液流量增加等原因；肝后性門脈高壓包括肝內小靜脈閉鎖、肝靜脈阻塞、肝靜脈下腔靜脈阻塞（布加綜合征）、縮窄性心包炎、長期右心功能不全導致的慢性淤血肝病性門脈高壓等需要注意鑒別，診斷較為困難。明確病因，針對病因進行治療是減緩門脈高壓進展的關鍵，同時對患者的治療措施選擇有重要的指導價值。

影像學檢查可以用于門脈高壓的病因診斷。肝炎肝硬化門脈高壓患者影像學表現以肝內血流動力學障礙為基礎，肝內有多種性質的結節，肝臟形態和輪廓改變，各葉比例失調，局部肝葉萎縮、左葉和尾葉代償性增大。通過MRI檢查可以鑒別肝硬化結節的良惡性。增強CT上可表現為血管床縮小、閉塞或扭曲、血管受到再生結節擠壓、肝內門靜脈、肝靜脈和肝動脈小支三者間失去正常的關系。血吸蟲病性肝硬化的影像學表現可以看到血吸蟲蟲卵沉積在匯管區門靜脈小分支內，周圍可出現肉芽腫性反應，門脈小分支管腔變窄，血流受阻，肝臟可出現線狀、網狀、蟹足狀、地圖狀鈣化，匯管區擴大伴門脈分支扭曲擴張，門脈血管壁、結直腸壁鈣化增厚。對于非肝硬化性門脈血栓引起的肝前性門脈高壓，CT片上可以看到門脈血管充盈缺損及門脈海綿樣變形成。胰源性門脈高壓患者是由于脾靜脈向門靜脈回流受阻引起的，在門脈血管CTV可以表現為脾門處曲張靜脈，胃后-胃短靜脈及胃網膜靜脈增粗迂曲，胃底胃體靜脈曲張，很少出現食管靜脈曲張。脾臟由于淤血可以增大，但是肝臟的形態大小一般無異常。Buddi-Chiari綜合征是由于肝靜脈先天發育異常，肝靜脈血栓性疾病，腫瘤壓迫等引起下腔靜脈肝段和肝靜脈阻塞，CTV門脈期可看到下腔靜脈、肝靜脈狹窄、梗阻或栓塞；肝臟尾葉增大，以尾葉為中心的區域強化明顯，肝外周區域強化下降，延遲強化和分布不均，肝內外側支血管開放形成，肝內可見強化增生結節。

肝穿刺活檢病理學檢查是肝硬化門脈高壓病因診斷的金標準。隨著影像學技術的進步、血清學標志物的發展，越來越多的患者可以通過無創檢測明確門脈高壓的病因并評估病情進展。接受肝穿刺活檢的患者在近10年里顯著下降[14，15]。通過血清病毒標記物、自身抗體等實驗室檢測及超聲和CT等影像學檢查等，結合患者的既往病史，包括飲酒史、輸血史、藥物服用史、疫區接觸史、肥胖等，可明確大部分患者的病因。對于無法明確門脈高壓病因的，通過肝穿刺活檢病理學檢查仍然是必要的，非肝硬化門脈高壓通過肝穿刺病理學檢查也能從中獲得有診斷價值的信息。

當患者出現脾功能亢進癥、食管胃靜脈曲張、腹水等臨床表現，需高度懷疑有門脈高壓癥。通過實驗室檢查、肝臟硬度、CTV、胃鏡和HVPG等檢查明確門脈壓力和門脈高壓病因。對于以上檢查仍不能明確病因的患者可考慮行肝穿刺（圖2）。本文介紹的這例門脈高壓患者，在排除了肝硬化性門脈高壓癥后，考慮為非肝硬化PHT，最終接受了TIPS治療后病情好轉。

【參考文獻】

[1]Procope B，Tantau M，Bureau C.Are there any alternative methods to hepatic venous pressure gradient in portal hypertension assessment.J Gastrointest Liver Dis，2013，22（1）:73.

[2]Garcia-Tsao G，Abraldes JG，Berzigotti A，et al.Portal hypertensive bleeding in cirrhosis:Risk stratification，diagnosis，and management:2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases. Hepatology，2017，65（1）:310-335.

[3]Hillaire S，Bonte E，Denninger MH，et al.Idiopathic non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension in the West:a re-evaluation in 28 patients.Gut，2002，51（2）:275-280.

[4]De BK，Sen S，Sanyal R.Hepatopulmonary syndrome in noncirrhotic portal hypertension.Ann Intern Med，2000，132（11）:924.

[5]O’shea RS，Dasarathy S，McUllough AJ，et al.Alcoholic liver disease.Hepatology（Baltimore，Md.），2010，51（1）:307-328.

[6]Feld JJ，Hussain N，Wright EC，et al.Hepatic involvement and portal hyper-tension predict mortality in chronic granulomatous disease.Gastroenterology，2008，134:1917-1926.

[7]Salkic NN，Jovanovic P，Hauser G，et al.FibroTest/Fibrosure for significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B:a meta-analysis.Am J Gastroenterol，2014，109（6）:796.

[8]Buck M，Garcia-Tsao G，Groszmann RJ，et al.Novel inflammatory biomarkers of portal pressure in compensated cirrhosis patients.Hepatology，2014，59（3）:1052-1059.

[9]Berzigotti A，Piscaglia F.Ultrasound in portal hypertension-Part 1.Ultraschall Med，2011，32:548-571.

[10]Augustin S，Millán L，González A，et al.Detection of early portalhypertension with routinedataand liverstiffnessin patients with asymptomatic liver disease:a prospective study.J Hepatol，2014，60（3）:561-569.

[11]Berzigotti A，Seijo S，Arena U，et al.Elastography，spleen size，and platelet count identify portal hypertension in patients with compensated cirrhosis.Gastroenterology，2013，144（1）:102.

[12]Berzigotti A.Non-invasive evaluation of portal hypertension using ultrasound elastography.J Hepatol，2017，67（2）:399.

[13]Caldwell S，Marchesini G.Cryptogenic vs NASH-cirrhosis:The rose exists well before its name.J Hepatology，2017[ahead of print].

[14]Procopet B，Berzigotti A.Diagnosis of cirrhosis and portal hypertension:imaging，non-invasivemarkersoffibrosisand liver biopsy.Gastroenterol Rep，2017，5（2）:79-89.

[15]Ponziani FR，Gasbarrini A，Pompili M.Use of liver imaging and biopsy in clinical practice.New Engl J Med，2017，377（8）:756.