胰島素強(qiáng)化治療對(duì)初診2型糖尿病胰島β細(xì)胞功能的影響與臨床分析

孫曉琳 孫愛(ài)東 王 靜*

（1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)系，山東 青島 266071；2 淄博市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東 淄博 255200）

糖尿病（DM）是一種臨床上以高血糖為主要標(biāo)志，引起糖、脂肪、蛋白、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂的內(nèi)分泌疾病，近年來(lái)我國(guó)糖尿病患者已經(jīng)達(dá)到9000萬(wàn)，發(fā)病率達(dá)到9.7%[1]，其他絕大部分為2型糖尿病。2型糖尿病的自然進(jìn)程比我們?cè)谂R床觀察的要長(zhǎng)很多，自然進(jìn)程包括由正常糖耐量發(fā)展到糖耐量減低，最終到2型糖尿病。在高血糖的個(gè)體中，從正常葡萄糖耐量發(fā)展到糖耐量減低，早期胰島素分泌減少了27%，從糖耐量減低到形成2型糖尿病，早期胰島素分泌又減少了51%。隨著時(shí)間推移，胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退，血糖水平不斷提高成為2型糖尿病的基本特征。胰島素強(qiáng)化治療可以減少β細(xì)胞內(nèi)源性分泌量，這樣有可能修復(fù)β細(xì)胞功能，防止β細(xì)胞數(shù)量進(jìn)一步減少。一系列的研究表明對(duì)于多數(shù)初診2型糖尿病患者早期進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療可以有效的改善β細(xì)胞功能。為進(jìn)一步探討胰島素強(qiáng)化治療對(duì)于初診2型糖尿病患者β細(xì)胞功能的影響，我們進(jìn)行以下的研究。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源：2017年1～7月收治的78例初診2型糖尿病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇2017年1月至2017年6月淄博市第一醫(yī)院門(mén)診和住院的2型糖尿病患者。所有的患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖≥7.0 mmol/L。餐后血糖或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L[2]；所有的患者均不存在嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥、無(wú)胰島素史以及無(wú)酮癥史，沒(méi)有甲狀腺疾病的重大疾病。經(jīng)過(guò)檢測(cè)所有的患者體內(nèi)的谷氨酸脫羧酶抗體以及胰島素自身抗體均為陰性。根據(jù)患者是否具有家族史分為家族史組48例以及無(wú)家族史組30例。家族史組男性患者22例，女性患者26例，年齡（57.9±1.6）歲，無(wú)家族史組男性患者13例，女性患者17例，年齡（59.0±1.2）歲。另選擇同期到醫(yī)院接受健康體檢的健康人群40例，其中根據(jù)患者是否具有家屬遺傳病分為，家族史正常對(duì)照組10例[男性4例，女性6例，年齡（58.0±1.0）歲]，無(wú)家族史正常對(duì)照組30例[男性13例，女性17例，年齡（59.3±1.8）歲]。經(jīng)過(guò)比較分析以上四組患者的一般資料差異不顯著，可以進(jìn)行一般的組間比較。

1.2 治療方法：兩組對(duì)照組人群：經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的身體檢查和詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查以排除一切可能影響葡萄糖耐量的情況，通過(guò)精氨酸刺激實(shí)驗(yàn)評(píng)估對(duì)照組的β細(xì)胞功能。評(píng)估方法：30 s內(nèi)靜脈注射25% 20 mL鹽酸精氨酸（上海第一生化制藥公司生產(chǎn)），在注射前及注射后2、3、6 min測(cè)血糖及C肽水平。糖尿病的兩組患者在兩周內(nèi)通過(guò)持續(xù)皮下胰島素注射進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療以達(dá)到和維持良好的血糖控制，要求空腹血糖水平＜5.6 mmol/L，餐后血糖水平＜7.8 mmol/L。無(wú)其他藥物輔助治療，胰島素強(qiáng)化治療結(jié)束后第2天可能會(huì)對(duì)血糖和胰島素產(chǎn)生影響，因此在治療前以及治療第1天和治療第2天均重新評(píng)估患者的β細(xì)胞功能情況。

1.3 觀察項(xiàng)目及指標(biāo)：檢查C肽曲線下面積、第一時(shí)相胰島β細(xì)胞功能、Homa IR以及Homaβ。抽取受試人群的肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定白細(xì)胞介素-6（IL-6），白細(xì)胞介素-8（IL-8），腫瘤壞死因子α（TNFα）的濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：相關(guān)數(shù)據(jù)均在統(tǒng)計(jì)軟件SPSS22.0中經(jīng)常分析，采用t檢驗(yàn)分析計(jì)量資料，經(jīng)過(guò)分析比較后P＜0.05表示差異顯著。

2 結(jié) 果

2.1 不同時(shí)間點(diǎn)胰島β細(xì)胞功能情況：不同時(shí)間點(diǎn)正常對(duì)照組之間差異不顯著，而家族史組與無(wú)家族史組不同時(shí)間點(diǎn)差異顯著，胰島素第一分泌時(shí)相為注射葡萄糖后0～10 min出現(xiàn)短暫快速的胰島素分泌相，分泌高峰在3～5 min內(nèi)。具體的結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 刺激前后不同人群胰島素分泌情況表（±s）

表1 刺激前后不同人群胰島素分泌情況表（±s）

組別 0 min 1 min 2 min 3 min 6 min家族史正常對(duì)照組 7.5±2.279.6±2.610.2±310.7±49.5±3無(wú)家族史正常對(duì)照組 7.6±2.0 9.7±2.5 10.2±310.6±49.4±3家族史患者組 4.0±2.3 7.8±5.0 9.8±5.1 9.2±3 7.8±5無(wú)家族史患者組 4.3±2.6 9.5±2.210.5±6.110.8±59.8±3

2.2 治療前后兩組患者的胰島β細(xì)胞相關(guān)功能比較：經(jīng)過(guò)治療后兩組患者的胰島β細(xì)胞相關(guān)指標(biāo)均改善，而無(wú)家族遺傳史的改善情況顯著優(yōu)于家族遺傳史的患者，具體的結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 免疫因子情況比較：家族史正常對(duì)照組，TNF-α為（1.2±0.4）μg/mL，IL-6為（104.1±19.0）pg/mL，IL-8（0.2±0.1）pg/mL；無(wú)家族史正常對(duì)照組，TNF-α為（1.2±0.5）μg/mL，IL-6為（105.2±20.0）pg/mL，IL-8（0.2±0.2）pg/mL；家族史組患者TNF-α為（1.9±0.4）μg/mL，IL-6為（135.6±14.0）pg/mL，IL-8（0.4±0.1）pg/mL；無(wú)家族史患者TNF-α為（2.0±0.5）μg/mL，IL-6為（136.3±20.0）pg/mL，IL-8（0.4±0.3）pg/mL；糖尿病患者的免疫因子水平顯著高于正常對(duì)照組，家族史患者免疫因子水平稍微高于無(wú)家族史免疫因子，但差異無(wú)顯著的意義。經(jīng)過(guò)治療后兩組患者的免疫因子均顯著的降低，差異不顯著。家族史組患者TNF-α為（1.3±0.4）μg/mL，IL-6為（105.6±15.0）pg/mL，IL-8（0.2±0.1）pg/mL；無(wú)家族史患者TNF-α為（1.2±0.5）μg/mL，IL-6為（106.6±16.0）pg/mL，IL-8（0.2±0.2）pg/mL。

表2 治療前后兩組患者胰島β細(xì)胞功能狀態(tài)改善情況（±s）

表2 治療前后兩組患者胰島β細(xì)胞功能狀態(tài)改善情況（±s）

指標(biāo) 家族史患者組 無(wú)家族史患者組治療前 治療后 治療前 治療后空腹胰島素(mU/L)7.3±2.5 10.3±2.5 7.3±2.0 17.0±2.3 Homa IR 4.7±1.1 4.5±0.6 4.7±0.9 3.0±0.5 Homaβ 16.2±0.676.6±47.7 15.9±0.5 15.3±45.6

3 討 論

2型糖尿病是一種多因素疾病，與多種可能危險(xiǎn)的因素有關(guān)，包括生活習(xí)慣，年齡的增加，胰島素抵抗，糖尿病家族史和人種。家族病史是2型糖尿病已知的一個(gè)重要的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，歸咎于相同的基因和環(huán)境。根據(jù)受影響的家族成員數(shù)量和他們與患者的關(guān)系，相比于無(wú)家族史患者，有家族史的患者得2型糖尿病的可能性要高2～4倍，這取決于家庭中糖尿病患者的數(shù)量和他們與糖尿病患者的關(guān)系[3]。但是，影響程度和具體機(jī)制還不清楚。

已知胰島素強(qiáng)化治療可以改善大多數(shù)初診2型糖尿病（T2DM）患者β細(xì)胞的功能，且家族病史是2型糖尿病的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，目前的研究目標(biāo)是研究有無(wú)糖尿病家族史的2型糖尿病患者之間胰島素第一時(shí)相分泌的區(qū)別和用胰島素強(qiáng)化治療改善有無(wú)糖尿病家族史的2型糖尿病患者的β細(xì)胞功能方面的不同作用。筆者在查閱大量的文獻(xiàn)中均未發(fā)現(xiàn)采取胰島素強(qiáng)化治療在是否具有家族史2型糖尿病患者中的差異，因此我們對(duì)此開(kāi)展研究。經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)采取胰島素強(qiáng)化治療后無(wú)家族遺傳史的患者胰島β細(xì)胞的功能改善更加明顯，這說(shuō)明不同情況的2型糖尿病患者其胰島β細(xì)胞的敏感性存在一定的差異，因此后續(xù)的臨床治療中需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行用藥。

高血糖均可促進(jìn)胰島細(xì)胞分泌大量的IL-6，高血糖、高胰島素血癥對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用，使內(nèi)皮細(xì)胞缺氧、甚至死亡[4-5]。在缺氧的條件下，內(nèi)皮細(xì)胞直接釋放IL-8；TNF-α在糖尿病患者的病情發(fā)展具有重要的作用，在治療前兩組患者的免疫因子均較高，經(jīng)過(guò)治療后兩組相關(guān)因子均降低，因此說(shuō)明采取胰島素強(qiáng)化治療可以改善患者體內(nèi)水平情況。

綜上所述，胰島素強(qiáng)化治療對(duì)于初診2型糖尿病患者可以明顯的改善患者的β細(xì)胞功能狀態(tài)，控制患者病情，提高患者生活質(zhì)量，但應(yīng)根據(jù)患者的具體類型進(jìn)行針對(duì)性用藥。

參考文獻(xiàn)

[1] 張瑩援.2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療對(duì)月細(xì)胞分泌功能的影響[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2008,8(19):4608-4609.

[2] 歐陽(yáng)曉俊地,卞茸文,何戎華.短期胰島素強(qiáng)化治療改善新診斷2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能研究[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2005,21(20):2726.

[3] 李潤(rùn)喬.初發(fā)圓型糖尿病患者胰島素強(qiáng)化治療對(duì)胰島β 細(xì)胞功能的影響探討[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2011,9(27):27-28.

[4] 農(nóng)天雷,曾鴻毅.TNF-α、IL-6、IL-8與DM2關(guān)系[J].放射免疫學(xué)雜志,2014,27(2):140-141.

[5] 盛志新,謝丹紅,孫遼,等.2型糖尿病患者血漿炎性因子水平與糖代謝及胰島素抵抗的關(guān)系[J].中國(guó)糖尿病雜志,2012,20(2):253-254.