奧希替尼治療晚期非小細胞肺癌35例

祝金龍，衛 星，于 洋，秦僑西，張 坤，王 紅

非小細胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的75%～80%[1]，30%～40%亞裔人群非小細胞肺癌中存在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變[2-4]。《中國晚期原發性肺癌診治專家共識》指出：EGFR基因敏感突變并且不存在耐藥基因的晚期NSCLC患者推薦使用表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制藥(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors ,EGFR-TKI)一線治療[5]。大部分患者在治療1～2年均產生耐藥[6-8]，其中60%的耐藥為T790M突變引起[9]。奧希替尼為三代不可逆的具有T790M突變選擇性的EGFR-TKI，用于T790M突變陽性EGFR-TKI耐藥的晚期非小細胞肺癌患者[10，11]。 本研究探討使用奧希替尼治療晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015-01至2016-12來軍事醫學科學院附屬醫院就診為晚期NSCLC并使用奧希替尼的患者。(1)納入標準：①經組織學或細胞學檢查確診為晚期NSCLC，經一線或多線治療(使用過一代EGFR-TKIs)進展后使用奧希替尼；②ECOG體力狀況評分>2；③年齡18歲以上；④經CT或MRI掃描有可測量病灶；⑤腦轉移經治療或穩定無癥狀者納入其中。(2)排除標準：①合并其他腫瘤；②在使用奧希替尼前使用過其他針對T790M突變的靶向藥物。共搜集35例患者，男16例(45.7%)，女19例(54.3%)；年齡43～75歲，平均(58.1±8.2)歲。PS評分：1分31例(88.6%)，2分4例(11.4%)；病理類型：腺癌34例，腺鱗癌1例；腦轉移23例，無腦轉移12例。T790M突變狀況：陽性25例,陰性3例，未檢測7例。T790M陽性合并腦轉移共17例，無腦轉移患者8例。

1.2 治療方法 口服奧希替尼(AstraZeneca AB)80 mg，1/d，3周為一療程。6周后進行療效評價，治療期間定期檢查患者肝腎功能、血常規、心電圖及CT，觀察評價不良反應。

1.3 觀察指標療效評價標準 依據RECIST1.1標準，分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、穩定(SD)、進展(PD)，計算客觀緩解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，無進展生存期(PFS)為首次用藥至疾病進展的時間。T790M檢測采用數字PCR、AMARS、二代測序等方法。不良反應采用WH0抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分級標準。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，等級資料采用秩和檢驗，計數資料用卡方檢驗，生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法，檢驗水準 α= 0.05。

1.5 結果 35例中，PR 16例(46%)，SD 12例(34%)，PD 7例(20%)，客觀緩解率46%，疾病控制率80%。T790M 突變陽性25例，其中使用組織行基因檢測13例，使用液體行基因檢測12例(包括血液11例，胸水1例)； T790M陰性3例；治療前未檢測7例。T790M陽性患者與未行基因檢測患者的療效比較，差異有統計學意義(表1)；T790M陽性腦轉移患者的療效差異無統計學意義(表2)；液體活檢與組織檢測患者療效比較差異無統計學意義(表3)。

表1 T790M陽性患者與未行基因檢測患者的療效比較

表2 T790M陽性有無腦轉移患者的療效比較

表3 液體活檢與組織檢測患者的療效比較

本研究末次隨訪時間為2017-04，隨訪未超過6個月的患者4例，隨訪超過6個月的患者21例，其中反應持續時間超過6個月者占66%。發生血小板降低1例，患者因持續血小板降低而停藥；皮疹10例(29%)，腹瀉7例(20%)，瘙癢6例(17%)，便秘4例(11%)，貧血3例(9%)，口腔潰瘍2例(6%)，肝功能損傷1例(3%)，中性粒細胞減少1例(3%)，心電圖Q-T時間延長1例(3%)；總不良反應發生率66%(23/35)。

EGFR T790M突變占一代EGFR-TKI治療后耐藥的60%。AURA1臨床研究中，T790M陽性患者客觀緩解率為61%，疾病控制率為95%，PFS9.9個月；T790M陰性患者客觀緩解率為21%，疾病控制率為61%，PFS2.8個月。本研究中T790M陽性患者客觀緩解率為61%，疾病控制率為95%，與之相似；3例T790M陰性院外自行服用奧希替尼患者，其中一線EGFR-TKI耐藥后即刻使用的患者2例，療效均為PD，1例一線EGFR-TKI耐藥后經2線含鉑兩藥化療再次耐藥后使用奧希替尼，療效評價SD。這些結果均不建議在T790M陰性患者中使用奧希替尼。PFS數據尚不完整，隨訪超過6個月的患者21例，其中PFS大于6個月的患者占66.6%(14/21)。同時，化療在T790M陽性患者中客觀緩解率為39%，PFS5.3月[12，13]。初步的數據表明奧希替尼在T790M陽性患者中療效可靠,優于T790M陰性患者，優于化療。

2 討 論

AURA1研究顯示，T790M陰性患者EGFR-TKI耐藥后立即使用奧希替尼的客觀緩解率只有11%，其可能原因為EGFR-TKI的間歇效應[14]。本研究中共有7例患者一線EGFR-TKI耐藥后不經基因檢測直接服用奧希替尼，其客觀緩解率為14%，疾病控制率為57%，明顯劣于T790M陽性的患者，提示一線EGFR-TKI耐藥后需進行T79OM檢測，不建議直接服用奧希替尼。分析奧希替尼在T790M陽性腦轉移患者中的療效，與無腦轉移的患者相比，差異無顯著性，說明奧希替尼在腦轉移患者中也有很好療效[15]。另一研究表明，奧希替尼一線用于EGFR敏感突變及T790M突變患者中的ORR達77%，PFS19.3個月，與一線一、二代EGFR-TKI耐藥后使用奧希替尼的總PFS一致[16]。目前，液體活檢評估EGFR基因突變狀態已成為選擇EGFR-TKI治療的補充手段。本研究中，液體活檢與組織活檢結果對比，臨床療效無差異，與Oxnard等[17]的研究結果一致。

綜上所述，奧希替尼治療T790M陽性EGFR-TKI耐藥的晚期NSCLC患者臨床效果顯著，治療效果優于T790M陰性患者，且不良反應發生率低，對腦轉移患者也有良好效果，液體活檢可作為不能行組織基因檢測患者的補充手段。

【參考文獻】

[1] Travis W D, Brambilla E, Muller-Hermelink H K. Pathology and genetics of tumors of the lung，pleura，thymus and heart World Health Organization classification of tumors[M]. Lyon:IARC Press,2004: 9-67.

[2] Paez J G, J?nne P A, Lee J C,etal. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinibtherapy[J]. Science，2004(304):1497-1500.

[3] Lynch T J, Bell D W, Sordella R,etal. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib[J]. N Engl J Med，2004(350):2129-2139.

[4] Shigematsu H, Lin L, Takahashi T,etal. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers[J]. J Natl Cancer Inst,2005(97):339-346.

[5] 石遠凱，孫 燕，于金明，等. 中國晚期原發性肺癌診治專家共識(2016版)[J].中國肺癌雜志， 2016，19(1):1-15.

[6] Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K,etal. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR[J]. N Engl J Med，2010(362):2380-2388.

[7] Rosell R, Carcereny E, Gervais R,etal. Erlotinib versus standard chemotherapy asfirst-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol,2012(13):239-246.

[8] Hu X, Han B, Gu A,etal. A single-arm, multicenter, safety-monitoring, phase IV study of icotinib in treating advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)[J]. Lung Cancer，2014，86(2):207-212.

[9] Yu HA, Arcila M E, Rekhtman N,etal. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers[J]. Clin Cancer Res，2013(19):2240-2247.

[10] J?nne P A, Yang J C, Kim D W,etal. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer[J]. N Engl J Med，2015，372(18):1689-1699.

[11] Goss G, Tsai C M, Shepherd F A,etal. Osimertinib for pretreated EGFR Thr790Met-positive advanced non-small-cell lung cancer (AURA2): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study[J]. Lancet Oncol，2016(14): S1470-2045.

[12] Chong C R, J?nne P A. The quest to overcome resistance to EGFR-targeted therapies in cancer[J]. Nat Med，2013(19): 1389-1400.

[13] Soria J, Kim S, Wu Y,etal. Gefitinib/chemotherapy vs chemotherapy in EGFR mutation-positive NSCLC resistant to first-line gefitinib: IMPRESS T790M subgroup analysis[J]. J Thorac Oncol，2015(10): S207.

[14] Oh I J, Ban H J, Kim K S,etal. Retreatment of gefitinib in patients with non-small-cell lung cancer who previously controlled to gefitinib: a single-arm, open-label, phase Ⅱstudy[J]. Lung Cancer，2012(77):121-127.

[15] Ballard P,Yates J W,Yang Z,etal. Preclinical Comparison of Osimertinib with Other EGFR-TKIs in EGFR-Mutant NSCLC Brain MetastasesModels, and Early Evidence of Clinical Brain Metastases Activity[J]. Clin Cancer Res，2016，22(20):5130-5140.

[16] Ramalingam S, Yang J C, Lee C K,etal. LBA_PR: Osimertinib as first-line treatment for EGFR mutation-positive advanced NSCLC: updated efficacy and safety results from two Phase I expansion cohorts[J]. J Thorac Oncol，2016，11(4 Suppl):S152.

[17] Oxnard G R, Thress K S, Alden R S,etal. Association between plasma genotyping and outcomes of treatment with osimertinib (AZD9291) in advanced non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol，2016，34(28):3375-3382.