動脈化療與靜脈-動脈聯合化療治療眼內晚期視網膜母細胞瘤的有效性與安全性

姜華鄧海浪 方倩 徐文嬋張靖

20世紀初，靜脈化療（intravenouschemotherapy，IVC）使得RB的治療取得了劃時代的進步，明顯提高了RB患者的生存率及保眼率，但靜脈化療全身不良反應大，可導致聽力損傷、腎損害等。動脈化療即經眼動脈灌注化療（intra-arterial chemotherapy，IAC），可以提高腫瘤局部的藥物濃度，同時可降低全身的毒副作用，但由于是局部化療，有學者認為，對于高危患者，IAC并不能有效消滅潛在的轉移腫瘤細胞[3]。研究表明對于眼內晚期（D、E期）患者，分別有15%～17%、24%～50%的患者存在病理高危因素[4-5]，而具有病理高危因素患者的轉移率為24%，經過輔助靜脈化療后轉移率降為4%[6-7]。為了兼顧靜脈化療和動脈化療的優點，有學者開始對高危期患者采用IVC聯合IAC的方法進行化療[8-10]，以期提升保眼率的同時降低患者的并發癥及轉移風險，但并未設立與IAC一線治療的對照，結果有待探討。鑒于此，本研究采用回顧性臨床研究方法，通過對比分析“IAC一線治療”與“IVC聯合IAC一線治療”兩種治療RB方法的有效性與安全性，探討“IVC聯合IAC”與“單純IAC”相比，是否會降低RB的轉移率。

對象與方法

一、研究對象

選取2012年9月—2016年2月我科收治的經IAC治療的眼內晚期（D、E期）RB患兒80例。納入標準為：確診且新發RB患者，即來我科就診前沒有外放療等治療史的RB患兒。根據治療經過分為兩組：僅行IAC聯合局部治療的患兒為IAC組42例，共46只患眼；先行兩次IVC后再行IAC聯合局部治療的患兒為IVC+IAC組，簡稱IV-IAC組38例，共44只患眼。入院后行眼部超聲及Retcam眼底攝影觀察瘤體的變化，必要時行眼眶磁共振檢查明確是否存在視神經侵犯。

二、治療方案

1.IAC組：以IAC聯合局部治療為一線治療，每次治療時間間隔為3～4周，治療次數由每次眼底檢查結果決定。術中采用兩種給藥方式，第1次及第3次IAC予美法侖聯合卡鉑（20 mg）灌注化療，第2次及第4次IAC則予美法侖聯合拓撲替康（0.5～1 mg）灌注化療，其中美法侖的劑量不超過0.5 mg/kg，同時根據前一次IAC后患兒反應以及瘤體的變化情況適當調整美法侖的劑量。

2.IV-IAC組：先行兩次IVC后行IAC治療，IVC每次間隔時間為3周，用藥方案為VEC（長春新堿、依托泊苷、卡鉑）方案。IAC方案同IAC組。兩組每次術前均在全麻下行眼底照相（RetCam II，Clarity Medical Systems，Inc.，Pleasanton，Calif.，USA）。若術前檢查提示治療無效或進展則按需改行眼球摘除術，若治療有效則繼續治療直到腫瘤達到能夠局部治療的條件或者穩定、徹底鈣化、形成瘢痕組織，則進入隨訪觀察期。

三、IAC治療方法[11]

患者取平臥位，復合靜脈全麻。術前使用0.05%鹽酸羥甲唑啉滴鼻液對患側進行噴鼻及額部敷貼，減少來自鼻側及額部小動脈分支對眼動脈的供血。常規消毒后取股動脈行Seldinger法穿刺，成功后放置4F小兒血管鞘并注入肝素（75 IU/kg）進行全身肝素化。在X線透視引導下，采用4F Cobra超滑導管（日本Terumo公司）選擇性插入頸總動脈入口處，取標準側位像，人工手推造影劑（碘佛醇，320gI/L，江蘇恒瑞醫藥股份有限公司）行頸總動脈造影（圖1A）。眼動脈顯影后生成路徑圖（圖1B），經Cobra導管引入1.7F ev3 45°或者Magic 1.5F微導管行眼動脈超選擇性插管，手動緩慢推注造影劑行眼動脈灌注造影，造影顯示無明顯頸內動脈返流且眼環顯影良好后提示插管成功（圖1C），鎖定微導管位置。藥物稀釋后經微導管脈沖式灌注，速度約1 ml/min，約30 min灌完。灌注完成后撤出導管后拔動脈鞘，壓迫穿刺點5～10 min止血，彈力繃帶加壓包扎。患者復蘇后，制動穿刺側下肢，觀察6 h無特別情況可以出院。術后禁食3 h，禁水2 h。

少數情況下，選擇性眼動脈插管由于頸外供血優勢、眼動脈開口角度向下或者眼動脈過于纖細而導致插管失敗或者返流。這種情況下有兩個備用插管方案，方案1：經腦膜中動脈-眼動脈入路或者椎動脈-大腦后動脈-頸內動脈-眼動脈入路（圖1D）；方案2：眼動脈開口遠端頸外動脈球囊暫時性封堵后，經眼動脈灌注化療藥物。備用方案2主要用于備用方案1無法解決插管困難時采用。

四、隨訪方案及并發癥觀察

通過電話、微信等手段對患者進行隨訪。收集患者一般資料、病史、保眼時間、術后并發癥，計算保眼率、生存率、并發癥發生率等。本研究主要記錄患者短期及中遠期的并發癥，長期并發癥由于隨訪時間的局限性未能獲取。短期并發癥主要包括額部紅腫、眼瞼水腫下垂、睫毛脫落、動眼神經麻痹等局部并發癥，中遠期并發癥主要包括復發、眼球內陷及白內障。

五、統計學分析

所有數據均采用軟件SPSS 16.0進行統計學分析。兩組計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，兩組間率的比較采用四格表卡方檢驗或者Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

但總的來說，這段姻緣開始得平淡無奇，進行得千篇一律。鳳冠霞帔與紅燭高照都是演過幾千年的熱鬧戲，像一代代地重復的相似的歡喜。

圖1 經眼動脈灌注化療造影表現

結 果

一、兩組一般資料比較

IAC組共納入42例46只眼，平均隨訪時間為20.2個月；IV-IAC組共納入38例44只眼，平均隨訪時間為21.4個月。兩組年齡、體質量、性別構成、眼別構成、分期構成間差異無統計學意義，見表1。

二、兩組治療情況及臨床療效比較

IAC組共行160次IAC，平均3.5次/眼，插管失敗1次，技術成功率為99.4%；IV-IAC組共行76次IVC，平均 2 次/人，131 次 IAC，平均 3.0 次/眼，插管技術成功率100%。IAC組12只（26.1%）患眼行激光治療，平均2.7次/眼，6只（13.0%）患眼行冷凍治療，平均 2.2次/眼；IV-IAC 組共 6只（13.6%）患眼行激光治療，平均2.3次/眼，4只（8.2%）患眼行1次冷凍治療。

IAC組共39只眼成功保留，總體保眼率為84.7%（39/46）。7只眼球摘除，其中4只為D期，3只為E期；IV-IAC組34只眼成功保留，總體保眼率為77.3%（34/44）。10只眼球摘除，其中8只D期，2只E期。兩組保眼率差異無統計學意義（χ2=1.47，P=0.217）。

IAC組6只患眼復發，復發率為13.0%，其中2只為E期，4只為D期，3只復發眼伴隨眼球內陷；IV-IAC組，7只患眼復發，復發率為15.9%，其中6只為D期，1只為E期，1只D期伴隨出血及繼發網脫。兩組復發率差異無統計學意義（χ2=0.60，P=0.450）。

IAC組1例患兒因遠處器官多發轉移治療無效死亡，轉移率和病死率均為2.2%；IV-IAC組1例E期患兒發生中樞神經系統轉移，治療無效死亡，轉移率和死亡率均為2.3%；兩組數據差異無統計學意義（χ2=0.56，P=0.484）。

三、并發癥

1.眼球內陷：IAC組，19只眼介入術后出現眼球內陷，其中6只先后恢復正常，1只發展為眼球萎縮。IV-IAC組，10只眼介入術后出現眼球內陷，其中1只為D期，發展為嚴重萎縮并視力受損后行摘眼。IAC組眼球內陷發生率較IV-IAC組高（χ2=5.75，P=0.007）。

2.白內障：IAC組4只眼出現白內障，均為D期患兒；IV-IAC組未見白內障患兒。

3.其他并發癥：主要包括眶周組織短期并發癥，大部分于2周內恢復。IAC組共發生眼瞼水腫17只、眼瞼下垂12只、發生斜視（動眼神經麻痹）1只，玻璃體出血1只；IV-IAC組共發生眼瞼水腫15只、眼瞼下垂12只。兩組均未見明顯睫毛脫落現象，見表2。

表1 IAC組與IV-IAC組患兒的一般資料比較

表2 IAC組與IV-IAC組患兒的并發癥發生情況比較 只（%）

討 論

靜脈化療和介入治療是目前最主要的保眼治療方法，二者各有優缺點。有研究發現實施兩次標準的VEC化療方案后腫瘤縮小最為明顯，平均直徑縮小35%，平均厚度縮小50%，同時兩次IVC可以在兼顧療效的同時最大降低IVC的全身不良反應[12]。本研究通過比較兩次靜脈化療聯合介入治療與單純介入治療晚期RB的療效和安全性發現：單純動脈化療組的總體保眼率（84.7%）、轉移率和死亡率（2.2%）與靜脈化療聯合動脈化療組的保眼率（77.3%）、轉移率和死亡率（2.3%）差別沒有統計學意義，但IAC組的眼球內陷發生比例高于IV-IAC組。

2013年Shields等[3]開始探索聯合IVC與IAC治療RB是否能夠提高晚期（D/E期）RB患者的保眼率，結果發現D、E期保眼率分別為67%和50%，但Shields納入的對象包括IVC治療失敗后的患者，因此不能很好解釋IVC聯合IAC的真正療效。2016年韓國學者Hahn等[13]報道了13只IVC聯合IAC治療的患眼，D期保眼率為33.3%，E期為60.0%。但該研究實施IVC和IAC治療的先后次序以及每個病例進行IVC的次數不一致，增加了進一步分析IVC及IAC分別在其中所起作用的難度。2016年Abramson等[14]對D期RB患眼進行IAC治療研究發現，IAC作為一線治療的保眼率要高于其作為二線治療的保眼率，其認為IAC與IVC可能存在交叉耐藥性；但Chen等[15]對RB介入治療的多因素分析發現，介入治療作為二線治療時，其療效僅與靜脈化療失敗的治療史有關，而序貫治療并未影響其介入療效。本研究IV-IAC組納入的38例患者皆為序貫治療，總體保眼率為77.3%，IAC組42例患兒總體保眼率為84.7%，但差異沒有統計學意義。

當RB發生遠處或者中樞神經系統轉移，預后非常不理想，事實上在大劑量化療加自體干細胞移植應用以前，遠處轉移患者的存活率近乎為0[16-17]。Gündüz等[18]對18例發生遠處轉移或者中樞神經系統轉移的患者平均隨訪2年，僅4例存活。Leal等[19]對81例轉移的RB患者行同方案的放療、化療，其生存率僅為4.94%。最近Youself等[20]對12個臨床研究進行了Meta分析發現，IAC治療RB的轉移率為2.1%，而且RB轉移大多發生在治療后第一年內。本研究兩組隨訪時間均超過1年，理論上應該包括了可能發生轉移的病例。IAC組和IV-IAC組皆發生1例轉移，轉移率分別為2.2%和2.3%，差異無統計學意義。本研究所有轉移患者隨訪期間均未能存活，可能是國內經濟文化背景與西方北美等發達國家不同，大部分患兒家屬對于腫瘤轉移持消極治療態度或者由于經濟情況放棄了進一步治療。

Shields等[21]研究結果顯示IAC治療RB的復發率為19%，Tuncer等[22]報道，高危期RB行IAC治療的復發率為29%。研究發現IVC單獨治療高危期RB復發率高達53%～75%[23-24]。本研究中IAC與IV-IAC組復發率分別為13.0%和15.9%。兩組復發率差別無統計學意義，IVC聯合IAC的治療方案尚不能有效證明可降低RB的轉移率與復發率。

Tse等[25]報道了一位雙眼RB患者IAC治療后出現右眼球內陷，其MRI測量右眼球容積較左眼小20%。該眼球摘除行MRI檢查發現右眼眼眶骨性結構與左側基本一致，但右眼球后脂肪容積減少，推測可能是IAC對眼眶血管的慢性損傷導致眼球及眶周灌注減少，從而導致眼球及球后脂肪萎縮。本研究也發現兩組均存在較高的眼球內陷發生率，且IAC組眼球內陷發生率高于IV-IAC組，但眼球內陷的患兒與非眼球內陷患兒接受IAC的次數差異無統計學意義，因此具體的原因需進一步研究和討論。

19世紀70年代Friendly等[26]首次報道了并發白內障的RB，隨后Brown等[27]報道了類似的病例。晶狀體是人體對放射損傷最敏感的組織，研究發現接受放射劑量0.5 Gy是發生白內障的閾值，1歲內的兒童對此更敏感[28]。Vijayakrishnan等[29]對行IAC治療時接受的放射劑量監測發現，患眼晶狀體IAC治療1次，接受的放射劑量約為0.16 Gy，IAC次數大于4次的患者，其接受的累積放射劑量可能超過白內障發生的閾值。本研究中IAC組有4只患眼發生白內障，平均每只眼接受IAC次數為3.2次，與其他未發生白內障的患眼相比，所接受的IAC次數差異并沒有統計學意義。本研究并未對每次IAC治療時患者所接受的放射劑量進行測量，因此無法判斷患者累積放射劑量是否達到白內障發生所需劑量的閾值。

綜上，兩次靜脈化療聯合動脈化療治療晚期視網膜母細胞瘤對比單純動脈化療可能不會降低患者的總體轉移率，但會降低患者眼球內陷和白內障的發生率。

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