不同治療方案對晚期肝細胞性肝癌預后的影響及因素分析

王磊 咸玉濤 楊正強 施海彬

肝細胞肝癌（HCC）的致死率位列全球惡性腫瘤第二位，發病率位列第六位[1-2]。根據巴塞羅那分期系統，患者出現門靜脈癌栓或者出現肝外轉移即處于晚期。在中國，大部分患者在被診斷出HCC時已經處于晚期[3]。晚期HCC患者的預后相對較差且治療困難。目前巴塞羅那系統僅推薦索拉菲尼作為晚期HCC的標準治療[4]。然而由于費用較高、不良反應較多等原因，索拉菲尼并未被臨床廣泛使用。近年來，多份研究表明肝動脈化療栓塞術（TACE）、立體定向放射治療（SBRT）等治療晚期HCC安全且有效[5-9]。隨著治療方式的改進與發展，晚期HCC的療效也逐步改善。

本文旨在分析晚期HCC的預后影響因素以及對比治療方案，以期為臨床工作中晚期HCC預后的評估以及治療方案的選擇提供參考。

對象與方法

一、研究對象

選取2014年1—12月在南京醫科大學第一附屬醫院收治的237例晚期HCC患者，HCC的診斷參照中國抗癌協會肝癌專業委員會制定的《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準》[10]。診斷及分類標準參照美國腫瘤研究聯合會（AJCC）和國際抗癌聯盟（UICC）共同制定的第七版腫瘤分期系統[11]。按如下標準納入研究對象：（1）從未接受過肝癌相關治療；（2） 合并門靜脈癌栓或者肝外轉移；（3）Child-Pugh分級為A級或者B級；（4）美國東部腫瘤協作組活動狀態評分（ECOG）0～2分；（5）不合并其他原發性惡性腫瘤。門靜脈癌栓通過增強CT或者MR診斷，門靜脈癌栓分類如下：I型，癌栓累及門靜脈二級分支及以下；II型，癌栓累及門靜脈左支和/或右支；III型，癌栓累及門靜脈主干及以上。肝外轉移通過CT、MR、PET/CT以及ECT診斷，分為淋巴結轉移和遠處轉移。最終133例患者符合入選標準，男105例，女28例，平均年齡（58±12）歲。其中，90例僅合并門靜脈癌栓，22例僅合并肝外轉移，21例同時合并門靜脈癌栓和肝外轉移。患者的基線特征見表1。按治療治療方案不同分為3組：（1）保守治療58例；（2）單純TACE治療58例；（3） 聯合治療17例，其中TACE聯合索拉菲尼治療12例，TACE聯合SBRT治療5例。

二、治療方式

TACE即股動脈穿刺插管并超選至腫瘤供血動脈，栓塞化療藥物與超液化碘油制成的乳劑5～15 ml（栓塞劑量視病灶情況及血管豐富程度而定），必要時加用明膠海綿強化栓塞。SBRT即采用立體定向放射治療系統，在圖像引導下進行放療。保守治療包括對癥治療、支持治療、中藥調理等。索拉菲尼治療即每次口服400 mg索拉菲尼，每天2次，并根據患者反應情況減量或延遲使用。

表1 133例晚期肝細胞性肝癌患者的基線特征

三、觀察指標及隨訪

詳細采集所有患者的臨床資料、實驗室數據、影像資料等，包括患者性別、年齡、基礎肝病、ECOG評分、肝功能、Child-Pugh評分、肝內腫瘤特征、門脈癌栓類型、肝外轉移位置以及治療方式。

所有患者均密切隨訪，包括患者后續治療方式以及生存狀況。總體隨訪時間為2014年1月至2016年6月，患者生存時間統一計算為入選時間至死亡或者隨訪結束時間（即2016年6月30日）。

四、統計學方法

應用SPSS 22.0軟件進行統計分析，計數資料采用卡方檢驗，用Cox單因素以及多因素回歸分析生存期的影響因素，將單因素中P＜0.1的因素納入多因素分析。用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank時序檢驗比較患者生存期差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、133例晚期肝細胞性肝癌患者的生存情況

至隨訪結束時，24例患者存活，95例患者死亡，14例患者失訪。中位生存期為7.6個月，半年、1年、2年的生存率分別為57%、30%、12%。

二、133例晚期肝細胞性肝癌患者預后的影響因素分析

單因素Cox回歸分析顯示，腹水量、Child-Pugh分級、門靜脈癌栓類型、肝外轉移類型、谷草轉氨酶水平、白蛋白水平、總膽紅素水平、淋巴細胞計數、凝血酶原時間、甲胎蛋白（AFP）水平等10項指標與預后有關。多因素Cox分析顯示Child-Pugh分級為B級、門靜脈癌栓類型為Ⅲ型、肝外轉移類型為遠處轉移以及AFP水平高是影響晚期HCC預后的獨立危險因素，見表2。

三、不同治療方式患者的生存情況比較

從治療方案來分析：3組患者生存期有明顯差異，聯合治療明顯優于單純TACE治療（P=0.005），單純TACE治療明顯優于保守治療（P＜0.001），圖1A。

從4種治療方式分析：TACE聯合索拉菲尼與TACE聯合SBRT差異無統計學意義（P=0.316），但均優于單純TACE和保守治療（P＜0.01），且單純TACE治療明顯優于保守治療（P＜0.001），見圖1B。

表2 影響晚期肝細胞性肝癌預后的單因素與多因素Cox回歸分析結果

四、不同Child-Pugh分級患者的生存情況比較

Child-Pugh A級患者的生存期優于B級患者，差異有統計學意義（P=0.003），見圖2A。對于Child-Pugh A級患者，治療方案不同，患者生存期也明顯不同，聯合治療明顯優于單純TACE治療（P=0.013），單純TACE治療明顯優于保守治療（P=0.015），見圖2B。對于Child-Pugh B級患者，同樣發現此結果，聯合治療明顯優于單純TACE治療（P=0.025），單純TACE治療明顯優于保守治療（P=0.023），見圖 2C。

圖1 不同治療方式對晚期肝細胞性肝癌患者生存曲線的影響

討 論

我國HCC的發病率和致死率均居世界首位[1]，并且由于惡性程度高、發病隱匿等原因，大部分患者被診斷為HCC已經處于晚期[3]。因為一旦發現門靜脈癌栓或者肝外轉移，不論癌栓類型和轉移部位，患者均被判定為晚期HCC，所以晚期HCC患者病情差異很大，臨床工作中對晚期HCC預后的估計較為困難，同時治療方案的選擇也頗為復雜。

圖2 不同Child-Pugh分級晚期肝細胞性肝癌患者的生存曲線

本文回顧性分析我院2014年全年133例晚期HCC患者資料，結果顯示患者的中位生存期為7.6個月，半年、1年、2年的生存率分別為57%、30%、12%。患者Child-Pugh分級為B級、門靜脈癌栓類型為Ⅲ型、肝外轉移類型為遠處轉移以及AFP水平高是影響晚期HCC預后的獨立危險因素。Child-Pugh分級A級與B級患者生存期差異顯著，分別為10個月和6個月，A級明顯優于B級。肝功能不僅直接關系到患者預后，同時還影響患者治療方案的選擇，所以晚期HCC患者需非常重視肝功能的保護。門靜脈癌栓類型和肝外轉移類型也是患者預后的獨立影響因素，因為其可以反映患者病情嚴重程度，從而影響治療方案的選擇。

治療方法上，TACE聯合索拉菲尼與TACE聯合SBRT患者的生存期無明顯差異。遂將治療方案分為3類：聯合治療組、單純TACE組、保守治療組，結果顯示生存期聯合治療組＞單純TACE組＞保守治療組。將患者按照Child-Pugh分級分為A、B級，A級患者的生存期優于B級，兩組內的生存期也均是聯合治療組＞單純TACE組＞保守治療組。

索拉菲尼通過抑制RFA/MEK/ERK信號通路，直接抑制腫瘤生長，同時可抑制血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 受體和血小板衍生生長因子（Platelet derived growth factor，PDGF）受體，阻斷腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤細胞生長[12-13]，為聯合治療提供理論基礎。TACE聯合索拉菲尼治療可有效控制肝內和肝外病灶生長，減少腫瘤的復發與轉移。對于無法接受索拉菲尼的患者，TACE聯合SBRT也是一種可行的方案[8-9]。對于無法行聯合治療的患者，單純TACE治療也可作為一種治療方案，安全有效。

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