肝癌合并門靜脈高壓癥的“三縱三橫”介入全程管理模式

高飛

原發性肝癌往往合并肝炎、肝硬化背景，部分患者因肝硬化不斷加重而繼發門靜脈高壓癥，出現不同程度的側支循環開放、脾腫大和脾功能亢進、腹水以及肝功能減退等，在一定程度上干擾了腫瘤的治療，甚至影響患者的預后。而介入治療對于肝癌以及門靜脈高壓癥均有國際公認的指南依據。針對肝癌的介入治療本文不多贅述，重點探討在肝癌治療過程中如何有機的通過介入手段處理門靜脈高壓癥、更好的配合腫瘤治療，以優化肝癌合并門靜脈高壓癥患者的全程管理。筆者認為“三縱三橫”模式可在一定程度上提高肝癌合并門靜脈高壓癥全程管理的效率。

一、“三縱”式介入管理模式，即系統化、規范化、全程化處理肝癌患者并發的門靜脈高壓癥。

1.一“縱”：系統化，即理清門靜脈高壓合并癥治療對于肝癌治療的重要意義，對相關門靜脈高壓合并癥做到系統化處理。

長期以來，多數觀點對于肝癌及其合并門靜脈高壓癥的治療過于分離，甚至認為兩者風馬牛不相及，哪個重治哪個。這在一定程度上忽視了門靜脈高壓癥的處理在肝癌患者全程管理中的重要意義，弱化了對門靜脈高壓癥的治療，甚至影響了肝癌患者的預后及生存。以傳統的肝癌外科切除為例，2015年Berzigotti等[1]通過系統回顧和Meta分析研究顯示：對代償期肝硬化的肝癌患者采用外科手術切除，若臨床上合并顯著門靜脈高壓，術后肝功能失代償的發生率以及3年、5年死亡率顯著增加。同樣，以經典的介入術式——經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）為例，對于部分合并門靜脈高壓、脾功能亢進的中期肝癌患者，筆者11年前的研究就發現，未處理門靜脈高壓、脾亢的單純TACE治療，因患者對化療栓塞耐受差、治療間隔相對延長，其腫瘤治療效果顯著劣于針對脾亢的部分性脾動脈栓塞術（partial splenic embolization，PSE）聯合 TACE 治療[2]。 因此，門靜脈高壓合并癥的處理對肝癌治療具有重要的意義，需要穿插于肝癌的整個治療過程中。系統規劃、整體分析，根據各期肝癌不同的治療目標、治療方案對合并的門靜脈高壓癥有目的、有步驟的及時干預，以更好地配合腫瘤的整體治療、取得更優的腫瘤治療效果。

2.二“縱”：規范化，即嚴格依據門靜脈高壓治療相關指南。

對于肝癌患者門靜脈高壓合并癥的處理，同樣應嚴格依據門靜脈高壓治療相關指南，如美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD）指南、歐洲 Baveno共識等。對患者做好門靜脈高壓風險分層及個體化管理，確保治療規范化。需要特別說明的是，以往觀點認為肝癌患者不適宜行經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（transjugular intrahepatic portosystem shunt，TIPS），實際上是對相關指南的一種誤讀。根據“AASLD實踐指南：TIPS在門靜脈高壓管理中的作用”，僅將腫瘤位于分流道上的情形列為TIPS治療的相對禁忌證，對于腫瘤沒有位于分流道上并且具有曲張血管出血二級預防、頑固性腹水等情況，均為TIPS治療的適應證[3]。同時需要跟進指南更新，部分肝癌患者若合并嚴重門靜脈高壓、上消化道出血，Child-Pugh A級經藥物和內鏡治療失敗的急性出血可行挽救性TIPS；對于食管靜脈曲張（EV）、胃食管靜脈曲張Ⅰ型（GOV1）、胃食管靜脈曲張Ⅱ型（GOV2）、孤立性胃靜脈曲張Ⅰ型（IGV1）等類型急性出血，初次藥物聯合內鏡治療后存在治療失敗高危因素（Child-Pugh C級＜14分或Child-Pugh B級合并活動性出血），可于72h內行早期TIPS（24h內為最佳時機）[4]。因此，對于肝癌合并門靜脈高壓癥患者，更應該嚴格掌握適應證、禁忌證，與時俱進，才能做到治療規范化、有的放矢。

3.三“縱”：全程化，即充分解讀 BCLC（Barcelona Clinic Liver Cancer）分期系統和門靜脈高壓處理的意義、對各期合并門靜脈高壓癥的肝癌患者做到全程化管理。

BCLC分期系統非常強調是否合并門靜脈高壓，特別是早期肝癌，門靜脈壓力升高與否直接影響著治療策略的選擇。根據BCLC分期系統，A期患者如果合并門靜脈高壓或膽紅素升高，推薦選用消融（或移植）而非外科切除的方法[5]。一般來講，越是早期的肝癌，對合并門靜脈高壓的干預越應積極。A期患者往往有較好的肝功能儲備，因此對于門靜脈高壓癥的處理應積極出手，力求通過門靜脈高壓干預有效配合腫瘤根治。B期患者的治療目標為姑息治療、降低門靜脈高壓并發癥、盡可能延長患者生存期。需要引起重視的是，B期患者反復的化療栓塞可導致肝硬化及門靜脈高壓加重，患者復查時除了評價腫瘤療效外，也應對其門靜脈高壓狀況充分評估，做到未雨綢繆。C期患者的治療目標為姑息性治療、降低門靜脈高壓并發癥、改善患者生活質量。這里，筆者在業界最早提出了“癌栓相關性門脈高壓”這一概念，這是因為相當比例的C期患者最終死于門脈癌栓堵塞導致的門靜脈高壓合并癥，包括嚴重的上消化道出血、頑固性腹水以及肝功能衰竭等，而非腫瘤廣泛轉移。這也與肝臟作為消化代謝核心的器官特點密切相關。因此對于部分經系統治療（靶向藥物）肝內病灶穩定且合并嚴重門靜脈高壓癥的C期患者，筆者主張嘗試進行門脈高壓癥的有效干預，以期降低并發癥、改善患者生活質量。當然能否給患者帶來生存獲益以及效價評估尚需進一步的研究。對于部分D期患者，特別是因為頑固性腹水導致Child-Pugh C級者（Child-Pugh評分10分），如腫瘤較小（特別是≤3 cm），可積極進行TIPS治療以消除或減輕腹水，爭取降期以獲得治療腫瘤的機會。因此，肝癌合并門靜脈高壓癥患者的治療既要參考肝癌相關診療指南（如BCLC分期系統、NCCN指南等），又要依據門脈高壓治療相關指南（如AASLD指南、Baveno共識等），努力實現兩者的充分貼合、靈活運用。

二、“三橫”式介入管理模式，即循序漸進、視門靜脈高壓癥的臨床癥狀采用“三階梯”原則。

1.一“橫”，即“第一階梯”：PSE

PSE通過脾動脈的分支栓塞使得部分脾臟液化壞死以緩解脾亢癥狀、減少脾靜脈回流、降低門靜脈壓力[6]。對于脾亢引起的血細胞尤其血小板計數下降，PSE具有微創及快速的療效和優勢[2]。BCLC A期擬行消融治療的患者若因脾亢引起的血小板計數低于50×109/L，經皮穿刺的出血風險較大，可于消融術前先行PSE術以改善脾亢癥狀、提高血小板計數，待血小板升至50×109/L以上時再行消融治療。BCLC B期擬行TACE治療的患者若因脾亢引起血細胞計數較低時，患者對常規TACE治療難以耐受，可先進行或聯合PSE以減少TACE中化療藥物對血細胞的毒副作用、增加患者對TACE的耐受性。原發性肝癌合并脾亢的患者對PSE聯合TACE治療具有較好的耐受性，因治療間隔相對縮短、腫瘤治療效果優于單一TACE治療[2]。另外，PSE對于緩解左側門脈高壓所引起的上消化出血亦有一定的療效[7]。當然，PSE對于降低門靜脈壓力的作用仍有一定的局限性，對于合并腹水以及門靜脈血栓的患者，PSE仍應慎重考慮。

2.二“橫”，即“第二階梯”：栓塞曲張破裂靜脈

包括經皮經肝曲張靜脈栓塞術（percutaneous transhepatic variceal embolization，PTVE）和經靜脈球囊閉塞逆行栓塞術（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO）。 PTVE 及 BRTO 對預防、治療門靜脈高壓所引發的曲張靜脈破裂出血具有確切的療效。PTVE操作相對簡易，通過經皮穿刺肝內門靜脈分支進而導管進入門靜脈側支曲張靜脈完成栓塞，對于BCLC各期肝癌合并門靜脈高壓所致上消化道出血具有較快的止血作用。其缺點為不能夠降低門靜脈壓力、易繼發其他側支靜脈破裂出血，短期效果明確、長期效果欠佳，往往需要聯合PSE取得進一步的療效[8]。對于較大的側支血管其栓塞效果亦欠佳。BRTO對于有粗大胃腎分流的患者優勢明顯，對于治療和預防胃靜脈曲張破裂出血以及難治性肝性腦病（特別是因為粗大自體分流靜脈所致）具有顯著的優勢[4，9]。其通過球囊隔離，栓塞及止血效果優于PTVE，長期效果更佳。其缺點為栓塞后門靜脈壓力升高、易出現其他門靜脈高壓癥表現，如腹水增加等[10]。單純從止血及預防出血角度，對于BCLC各期肝癌合并曲張靜脈破裂出血，PTVE及BRTO可在一定程度上起到降低并發癥、改善生活質量、提高腫瘤治療耐受等作用。兩者特別是前者技術要求相對不高，可在一般技術層次的介入科室開展。

3.三“橫”，即“第三階梯”：TIPS

當腫瘤沒有位于分流道上且腫瘤可控的情況下，只要嚴格把握TIPS治療的適應證，TIPS對于腫瘤治療可起到很好的輔助作用，患者對于腫瘤治療的耐受性得以顯著提高。原則為越是早期的腫瘤，只要充分具備TIPS適應證，建議盡早行TIPS術。對于BCLC A期患者，力求有效配合腫瘤根治。對于BCLC B期患者，治療目標為姑息治療、降低門靜脈高壓并發癥、盡可能延長患者生存期。對于BCLC C期患者，如果患者通過系統治療后病灶相對穩定，在發生嚴重或致命性曲張血管破裂出血、經藥物及內鏡治療失敗后，或出現頑固性腹水時，可嘗試行TIPS術，待病情穩定后可酌情考慮行癌栓放射性粒子植入、放射性粒子支架或支架加放射性粒子條治療。對于BCLC C期患者行TIPS時仍須謹慎，應充分評估因門靜脈堵塞所致的技術上的難度，同時應充分做好醫患溝通、交代手術目的為嘗試挽救內鏡治療失敗的局面。同時對患者肝功能做好充分的評估、減少因門靜脈癌栓加之分流導致肝功能失代償的發生率。對于部分BCLC D期患者，特別是因為頑固性腹水導致Child-Pugh C級（Child-Pugh評分10分），如腫瘤較小（≤3 cm），可積極進行TIPS治療消除或減輕腹水、爭取獲得治療腫瘤的機會。

綜上所述，“縱”為架構、基礎，“橫”為方法、細節，“三縱”+“三橫”構造了肝癌合并門靜脈高壓癥患者完整的“田”字式介入全程管理模式（圖1）。在“三縱”的基礎上，“三橫”中不同階梯的治療方法也可根據具體需要序貫聯合應用，如PSE+PTVE、BRTO+TIPS、PSE+TIPS等，往往可起到優勢互補、事半功倍的效果。歸根結底，臨床醫師需要明確肝癌并發門靜脈高壓癥復雜的病理、病生過程，兩者的治療不能完全分割、獨立，忽視門脈高壓處理、反復的介入治療往往導致肝硬化及門脈高壓加重，甚至出現致命的并發癥以及肝功能失代償，失去進一步腫瘤治療的機會。肝癌合并門靜脈高壓癥的治療雖然復雜，但只要仔細梳理并系統化、規范化、全程化，落實好“三縱三橫”模式思路，復雜問題便會簡單化，問題也會迎刃而解。

圖1 肝癌合并門靜脈高壓癥“田”字式介入全程管理模式

參考文獻

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