活性維生素D與2型糖尿病大血管病變的關系

馮玲　李子玲

[摘要] 近年來，全球糖尿病的整體發病情況呈快速上升趨勢，IDF發布數據表明，2013年全球有3.82億人患有糖尿病，90%為2型糖尿病，2型糖尿病的并發癥主要包括大血管病變、微血管病變、神經病變等，2型糖尿病（T2DM）大血管并發癥主要是大、中動脈粥樣硬化，引起冠心病、腦血管疾病及外周血管病變等，大血管并發癥是導致人們生活質量下降，甚至造成致殘和致死的重要原因。目前研究表明活性維生素 D不僅調節鈣、磷及骨代謝，而且與2型糖尿病、心血管疾病等的發生發展密切相關。該文就活性維生素 D 對2型糖尿病的影響及其可能的作用機制及其大血管病變相關性研究進展作一綜述。

[關鍵詞] 活性維生素D； 2型糖尿病； 大血管病變

[中圖分類號] R58 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-4062（2017）12（b）-0192-02

近年來，全球糖尿病的整體發病情況呈快速上升趨勢，隨著病程進展，2型糖尿病（T2DM）大血管并發癥嚴重危害人類健康，大血管并發癥是導致人們生活質量下降，甚至造成致殘和致死的重要原因。目前研究表明活性維生素 D不僅調節鈣、磷及骨代謝，而且與2型糖尿病、心血管疾病等的發生發展密切相關。研究表明活性維生素D參與免疫調節、細胞生長分化等，對機體多個系統有廣泛而復雜的作用。該文就活性維生素 D 對2型糖尿病的影響及其可能的作用機制及其大血管病變相關性研究進展作一綜述。

1 25-（OH）2D3的概述

維生素D屬于類固醇激素，可通過海魚、魚卵、動物肝臟、蛋黃、奶油和奶酪等食物中獲取，食物來源的維生素D只占總量的10%，剩下90%的維生素D由皮下7-脫氫膽固醇經特定波長的紫外線照射激活，轉化為無生物學活性的維生素D2 和維生素D3 ，在肝臟及腎臟經過兩步連續的羥化反應生成有生物活性的 1，25-二羥維生素D3。維生素D的生物學效應通過與細胞溶質維生素D受體（Vi-tamin D receptor，VDR）結合發揮作用。VDR存在于內皮細胞、心肌細胞和成纖維細胞等在內的各類組織細胞中，臨床一般通過檢測25-（OH）D3水平了解個體維生素 D 的營養狀況。

2 1，25-（OH）2D3與2型糖尿病

目前糖尿病病因未完全闡明，美國調查的資料顯示：糖尿病的患病率隨著血清25-（OH）D3濃度的下降逐漸升高，低維生素 D 水平與2型糖尿病之間存在相關性。有研究[1]提出 ，血漿 25-（OH）D3濃度與糖代謝指標及胰島素抵抗預測指標等顯著相關。一項為時2年的3 520人大樣本調查發現，無論2型糖尿病患者還是糖耐量異常患者，其血漿 25-（OH）D3均低于糖代謝正常者； 血漿 25-（OH）D3濃度與糖代謝指標及胰島素抵抗預測指標顯著相關，發現隨著血漿活性維生素D水平的升高，糖代謝指標和胰島素抵抗指數等情況均有所改善。

2.1 活性維生素D與胰島素分泌

有研究發現在糖耐量異常人群中，補充維生素D（2 000 IU/d） 4 個月后，研究對象的胰島素分泌功能得到改善，由于VDR和1-α-羥化酶存在胰腺β細胞中，在胰島素的合成和分泌中，維生素D發揮著重要作用[2]。胰島素的分泌是一個鈣依賴過程，維生素 D主要通過活性維生素D與胰島細胞上的VDR結合，激活胰腺組織中1-α-羥化酶而促進胰島素分泌，這是維生素D促胰島素分泌的直接作用；維生素D通過調節鈣離子的代謝間接影響胰島素分泌，維生素D缺乏影響甲狀旁腺軸，升高的甲狀旁腺激素可影響細胞內鈣離子濃度變化，鈣離子濃度增加可促進葡萄糖刺激胰島素釋放的功能從而降血糖。

2.2 活性維生素D與胰島素抵抗

胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發病機制的兩個要素，胰島素抵抗可引起一系列后果。目前認為維生素D 改善胰島素抵抗通過以下機制：①與靶器官上的VDR結合，促進胰島素受體底物酪氨酸磷酸化，啟動胰島素信號轉導。②維生素 D 有調控炎癥因子增殖和活性的作用，從而緩解炎癥因子導致的胰島素抵抗。③研究發現維生素 D 可調節脂肪細胞的合成和分解代謝，維生素缺D缺乏，脂肪合成增加，儲存于脂肪組織中的維生素D增加，血中游離的能發揮生物作用的維生素D就越少，更容易引起肥胖加重胰島素抵抗，且胰島素分泌功能就越差。脂肪細胞可以分泌一些細胞因子，參與炎癥反應，以及胰島素抵抗的發生。維生素 D通過激活PPAR-δ（過氧化物酶體增殖物活化受體）調節骨骼肌中脂肪酸代謝，來逆轉肌肉脂肪變性，從而改善胰島素抵抗。Gradinaru 等[3]研究發現VD水平的下降引起繼發性PTH（甲狀旁腺激素）升高，導致脂肪合成相關酶活性增加促進脂肪合成，進而影響胰島素敏感性下降。

2.3 抑制炎性因子、調節免疫反應

研究發現CRP、TNF-α 、IL-1 、IL-6、IL-12、IFN-β等多種炎癥因子在 2 型糖尿病患者體內升高，目前認為T2DM是一種慢性炎癥性疾病。VDR結構性表達于樹突狀細胞和巨噬細胞，樹突狀細胞和巨噬細胞因其表達25-羥化酶和1-α-羥化酶而能分別合成25（OH）VD 和1，25-（OH）2D3[5]表明維生素D在調節炎癥反應方面發揮重要作用。首先，通過調節樹突狀細胞的分化及成熟誘導T細胞分化從而調節免疫應答，其次，活性維生素D能夠使巨噬細胞中 NF-kB活性下降，抑制人類單核細胞 TLR2、TLR4 蛋白和 mRNA 的表達，進而抑制 IL-2及 TNF-α等炎癥因子的分泌。維生素 D通過調節RAAS 系統來抑制促炎細胞因子及炎癥因子的合成，活性維生素D不足可誘導炎癥因子對糖代謝過程產生影響，具體的機制有待進一步研究。

3 活性維生素D與2型糖尿病大血管病變

糖尿病患者比正常人更容易產生動脈粥樣硬化，而且發展迅速，從而導致冠心病、腦血管意外和下肢壞疽等發生，血管病變主要病理表現為內-中膜的增厚，脂質條紋、纖維斑塊和粥樣斑塊的形成，粥樣斑塊可能會導致繼發出血、破裂、血栓形成、血管腔狹窄，甚至閉塞等。活性維生素D抗動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）機制可能如下：①維生素D 缺乏可以引起內皮功能異常及黏附分子誘導單核細胞，進而分化成巨噬細胞，發生動脈粥樣硬化；②活性維生素D阻止平滑肌細胞增殖、防止血栓形成、細胞黏著[6]；③更進一步的是通過上調動脈內壁相關蛋白，延緩AS的進程；④通過VDR介導發揮免疫調節作用，抑制血管平滑肌細胞增殖，抑制炎癥因子；⑤通過負向調控腎素-血管緊張素-醛固酮系統，直接抑制腎素的分泌，同時參與心鈉肽的合成與分泌，降低血壓發揮血管保護作用[7]，延緩動脈粥樣硬化進展。

4 結語

綜上所述，合理的補充維生素 D 可能延緩糖尿病進展，減少糖尿病大血管并發癥的發生，為糖尿病的綜合防治帶來希望。維生素D在2型糖尿病患者各個年齡階段普遍缺乏，且補充維生素D經濟、方便、易行，為提高患者生活質量，減少或避免大血管病變發生，在臨床值得進一步研究。在糖尿病進展的過程中，何時補充活性維生素D、補充多少劑量及治療需維持的時間，都需要在臨床進一步實踐得出結論。

[參考文獻]

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[3] Gradinaru D， Borsa C， Ionescu C， et al. Vitamin D status and oxidative stress markers in the elderly with impaired fasting glucose and type 2 diabetes mellitus[J]. Aging Clin Exp Res， 2012， 24（6）： 595-602.

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（收稿日期：2017-09-10）