乳腺癌超聲征象對乳腺癌分子分型的臨床預判分析

吳芳 成靜 馬婷 崔鳳榮 李軍 蘆桂林

【摘 要】 目的：探討不同分子分型的乳腺癌超聲表現特征，并評估預后。方法：收集經病理證實的170例乳腺癌患者，根據免疫組化資料將其分為luminal A型、luminal B型、HER-2過表達型、三陰性4組，分析不同分子分型乳腺癌超聲表現，并分析預后。結果：乳腺癌腫塊的大小、縱橫比、形態、邊緣、內部回聲、鈣化、后方衰減、有無淋巴結轉移的差異在不同分子分型之間有統計學意義（P<0.05），Alder血流分級在不同分子分型之間差異沒有統計學意義（P>0.05）。結論：乳腺癌超聲征象與分子分型存在相關性，并能初步預判預后。

【關鍵詞】 乳腺癌；分子分型；彩色多普勒；免疫組化

[Abstract] Objective：To explore the color Doppler ultrasound findings of different molecular subtypes of breast cancers，and for breast cancer prognosis of preoperative assessment provide valuable imaging information.Methods：Data from 170 breast cancer cases confirmed pathologically were analyzed. According to the immunohistochemical results， tumor subtypes were categorized as Luminal A、Luminal B、HER-2 or triple-negative groups.breast cancer Sonographic features of different molecular subtypes were observed and analyzed their the correlation.Results：There were statistically significant differences among the different molecular subtypes in tumor size，L/T， ratio，margin，border ，internalecho， microcalcification，posterior attenuation and lymph node （P<0.05）.No significant difference in bloodstream grade（P>0.05）.Conclusions：Ultrasonographic features were correlated with molecular subtypes of breast cancer，and it can precast breast cancer prognosis of preoperative assessment in a certain extent.

[Key words]Breast cancer；Molecular subtypes；Color Doppler Ultrasound；Immunohistochemical

乳腺癌是我國城市死亡率增長最快的惡性腫瘤疾病，能否準確診斷及合理治療是降低死亡率的關鍵。鑒于乳腺癌在分子水平、遺傳背景上有顯著的異質性，研究者提出了分子分型的概念。本研究根據2011年St·Gallen乳腺癌共識[1]所規定的免疫組化結果進行分型，探討Luminal A型、Luminal B型、HER-2過表達型、三陰性與超聲征象關聯性，為臨床診斷及預后提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究方法

收集2016年12月至2018年5月因乳腺腫塊行手術治療，術后確診乳腺癌的170例患者，年齡31～80歲，平均52歲，所有患者術前均行超聲檢查，術后根據免疫組化ER、PR、HER-2、Ki-67結果分為4組：包括 Luminal A型24例，Luminal B型85例，HER-2過表達型44例，三陰型 20例。

1.2 儀器與方法

1.2.1 超聲檢查 使用西門子S3000和日立圖騰彩色多普勒超聲儀，探頭頻率8～12MHz?；颊叱Ｒ幮腥橄贆z查，觀察腫塊大小、形態、邊界、邊緣、鈣化、后方回聲、彩色血流、淋巴結轉移等。彩色血流標準參照Adler半定量法進行分級，分級標準：0級，腫瘤內無血流信號；1級，腫瘤內1～2個點狀或棒狀血流信號；2級，腫瘤內3～4個點狀血流信號或一條血管壁清晰的血管；3級，腫瘤內多條彩色血流呈網狀或片狀或2條管壁清晰的血管。通過超聲工作站記錄數據資料進行回顧性分析。

1.2.2 病理及免疫組化方法 所有乳腺癌標本常規石蠟包埋，采用SP法染色對ER、PR、HER-2、Ki-67蛋白進行檢測，實驗步驟嚴格按照說明書進行。Her-2染色診斷標準參照檢測指南評分，Ki-67蛋白陽性表達以細胞核內出現棕黃色顆粒為標準，<14%為低表達，≥14%為高表達。

1.2.3 免疫組織化學分子分型分組 根據ER、PR、Her-2、Ki-67的表達，將乳腺癌患者分為四組，即：Luminal A型[ER（+）和/或PR（+），HER-2 （-），Ki-67低表達<14%]；Luminal B型分為HER-2陰性[ER（+）和/或PR（+），HER-2（-），Ki-67高表達≥14%]，HER-2陽性[ER（+）和/或PR（+），HER-2過表達，Ki-67任何水平]；HER-2過表達型[ER（-）和PR（-），HER2（+）或增值]；三陰性型[ER（-）、PR（-）、HER-2（-）]。

1.3 統計學方法

使用SPSS 18.0版軟件進行統計學分析。計數資料用率表示，比較采用卡方檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌病理及不同分子分型表達情況

170例乳腺癌中Luminal A型24例，占14.1%，Luminal B型85例，占50.0%，HER-2過表達型44例，占25.9%，三陰性20例，占11.8%。其中浸潤性導管癌107例，導管原位癌8例，浸潤性導管癌合并導管原位癌 37例，浸潤性黏液癌7例，浸潤性小葉癌 5例，鱗狀細胞癌1例，髓樣癌2例，其他3例。

患者年齡在不同分子分型乳腺癌中均無統計學差異（P>0.05）。

2.2 乳腺癌分子分型表達與超聲征象關系

乳腺癌腫塊大小、縱橫比、形態、邊界、邊緣、內部回聲、鈣化、后方衰減及腋窩淋巴結轉移在不同分子分型之間有統計學差異（P<0.05）。各分子分型的彩色血流分級無統計學差異（P>0.05），2～3級血流，以三陰性和Luminal B型多見。見表1。

Luminal A型超聲特征為腫塊多<2cm（71.8%），縱橫比多>0.7（50.0%），形態不規整，其邊緣毛刺、高回聲暈最多見（70.8%），后方回聲衰減多見（58.3%）。見圖a。

Luminal B型超聲特征為腫塊較大>2cm（64.6%），縱橫比>0.7，最多見（60.9%），形態不規整多見（85.4%），邊緣毛刺、高回聲暈（占63.4%），內部回聲不均勻，微小鈣化最多見（60.9%），淋巴結轉移多見。見圖b。

HER-2型超聲特征，腫塊多較大>2cm（54.5%），縱橫比多>0.7（占70%），形態不規整，邊緣分葉、角狀最常見（占61.3%），高回聲暈少見，內部回聲不均勻，微鈣化多見（59.1%），液化壞死多見。見圖c。

三陰性超聲特征為：腫塊較大（60.0%），縱橫比≥0.7最常見（占70%），50.0%呈形態規則類圓形，邊緣清晰，內部回聲均勻；50%超聲表現與以上三種分子分型多有交叉。見圖d。

3 討論

乳腺癌是一種具有高度異質性的惡性腫瘤，基因表達譜不同，臨床病理相同的乳腺癌在生物學行為、化療療效及預后等方面也不同。2011年St·Gallen乳腺癌共識，依據ER、PR、HER-2和Ki-67的檢測結果將乳腺癌劃分為四種公認的分子分型：Luminal A型、luminal B型、HER-2過表達型、基底樣型（三陰性），總結乳腺癌超聲聲像圖特征與分子分型的相關性，為臨床提供診斷、治療及預后的影像學依據是有必要的。

乳腺癌的經典超聲征象包括縱橫比>1，邊緣高暈、毛刺、成角、內部簇狀鈣化及2～3級血流，其在各分子分型中分布不同。本組資料顯示縱向生長在luminal A、B型及三陰性居多，橫向生長HER-2型居多。Luminal A、Luminal B型高回聲暈和毛刺征象多見，而HER-2型分葉、成角征象明顯。內部回聲不均勻是各型的共性，其中簇狀、微小鈣化最為常見，其中Luminal B型、HER-2型微小鈣化出現最多，淋巴結轉移也較常見。壞死液化是造成內部回聲不均勻的另一主要原因，本組資料HER-2型和Luminal B型均出現液化壞死，且均發生于直徑≥2.0cm的較大腫塊。本組資料顯示2-3級血流在luminal B型所占比例最高，同時淋巴結轉移在Luminal B型也最多見。但此次研究各型乳腺癌的彩色血流并無統計學差異（P=0.075），與以往[2]研究結果不一致。

不同分子分型的乳腺癌超聲征象與其預后有其關聯性。Lumina A、B型是激素受體 ER（+）、PR（+）的患者，均具備乳腺癌典型惡性征象（圖 a、b），其邊緣毛刺、分葉、成角及高回聲暈，是癌細胞浸潤周圍正常腺體或纖維脂肪組織引起間質反應而致，其限制了癌細胞的擴散，是乳腺癌預后較好的指標[3]，Matsuda T等 [4]研究認為邊緣毛刺征象患者的 ER、PR 陽性表達明顯更高，術后的生存治療也較高。

HER-2基因調控著細胞生長、繁殖、分裂并控制腫瘤的生長速度[5]，眾多研究中[6]發現HER-2基因過表達的乳腺癌，惡性程度及侵襲性較高，易轉移至淋巴結。本組資料中HER-2型多表現為腫塊較大，邊緣分葉成角毛刺征象、內部惡性鈣化[7]、液化壞死及2-3級血流等征象，均是腫塊惡性程度高，浸潤及轉移性強，預后差的超聲表現。眾多研究認為腫塊大，血流豐富，惡性程度增高，臨床分期相對較晚[8]。

三陰性乳腺癌浸潤性強、預后差，對內分泌治療和靶向治療不敏感[9]，是臨床研究的熱點。本組資料顯示其超聲征象部分呈典型惡性征象，但50%更傾向于良性腫瘤的形態特征，表現為形態規則、邊緣完整，后方回聲增強，微鈣化少見，與王穎芳[10]研究結果基本一致。同時發現這部分良性超聲表現的惡性腫瘤其Ki-67均高表達，而 Ki-67目前被普遍認為是評價腫瘤增值狀態的指標，與腫瘤的發展、轉移、預后有關[11]，而這種矛盾現象是否與乳腺癌的高度異質性有關，有待于進一步研究。

綜上所述，乳腺癌腫塊的超聲征象與其分子分型之間的有一定相關性，通過超聲征象初步預判乳腺癌分子分型并評估預后成為可能。

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