淺談5—HT神經元中的持續內向電流

宋楠

摘 要：5-HT作為一種重要的神經遞質，在運動控制中扮演著重要的作用。研究發現，腦干5-HT神經元對行進運動的引發和 形成具有重大意義。持續內向電流（Persistent Inward Current，PIC）作為一種離子電流，存在于多種類型的神經元中并具有多種功能。因此，系統研究5-HT神經元中PIC的功能對揭示5-HT神經元在行進運動中的功能具有重要意義。本文簡要概述了5-HT神經元的功能以及PIC的電生理特性，為今后研究5-HT神經元中的PIC提供一定的理論基礎。

關鍵詞：行進運動 PIC 5羥色胺神經元

中圖分類號：G80-05 文獻標識碼：A 文章編號：2095-2813（2018）03（b）-0014-03

行進運動（locomotion）是脊椎動物的一種基本運動形式，由位于中腦的運動中樞誘導和控制，由分布于脊髓系統中的中樞模式發生器（Central Pattern Generator，CPG）執行和操作。以往的研究盡管對CPG的結構有了深入的認識和了解，但是對于脊髓神經網絡能夠誘導肢體產生行進運動這種內在機制的認識依然知之甚少。因此，本文試圖通過對以往的研究進行綜述，從而在神經元或者離子通道的水平上解釋行進運動產生的機制。

本文基于神經元和離子通道的水平，簡要概述了行進運動產生的神經控制機制，旨在探求5-HT神經和PIC在行進運動中的作用。文章將從3個方面進行闡述：5-HT能系統在行進運動中的作用、PIC的基本特性和電流成分、在中樞神經系統中PIC的功能。

1 5-HT能系統在行進運動中的作用

1.1 5-HT的合成

5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是腦內含量較低但具有重要作用的一類神經遞質，由吲哚和乙胺兩部分組成[1]。5-HT是由色氨酸（Trp）經過兩步生化反應合成。首先Trp在色氨酸羥化酶的作用下轉化為5-羥色胺酸，生成的5-羥色胺酸在芳香族氨基酸脫羧酶的作用下脫羧生成5-HT，生成的5-HT被5-HT神經元末梢內的一元胺囊泡轉運體轉運至囊泡儲存，一旦囊泡與突觸前膜融合，囊泡內的5-HT釋放并與自受體和異受體相結合，同時5-HT轉運體也可以把釋放出來的5-HT轉運至細胞，被一元胺囊泡轉運體重新包裝和釋放，或者被位于線粒體外膜的單胺氧化酶A降解[2]。

1.2 5-HT與行進運動

在調節中樞神經系統的發育和運動功能上，5-HT具有重要的作用。有研究表明，新生鼠的5-HT合成受到抑制能夠影響腰段脊髓運動神經元的分化和成熟進而改變運動的姿勢[3]。作為一種重要的神經遞質，5-HT可直接作用于運動神經元并調節運動神經元以及參與運動模式形成的聯合中間神經元的電生理特性[4]。進一步研究表明，脊髓受損后通過使用5-羥色胺能激動劑或將5-HT神經元植入脊髓將有助于運動功能的恢復[5]。通過調節節律性和協調性，5-HT對于引發行進運動具有重要的作用。在最早的研究發現，新生大鼠的離體脊髓中加入5-HT神經遞質后可引發虛擬運動[6]。但是也有研究發現，中樞5-羥色胺能系統對于行進運動的形成并不是必須的。其中Steeves等研究表明，在脊髓和腦干5-HT缺乏的情況下，刺激貓的中腦運動中樞仍能產生行進運動[7]。同樣，在貓的脊髓中加入5-HT并不能引發行進運動。這些研究結果可能揭示了一個事實：在嚙齒類和貓中5-HT對于CPG執行功能的調節作用是不同的。

1.3 5-HT神經元

腦內5-HT神經元胞體主要集中在中縫核群（Midline Raphe Nuclei，MRN）和椎體旁側區域（Parapyramidal Region，PPR）。瑞典學者用熒光法把5-HT神經元在大腦分布的區域分為9個細胞群：B1-B9[8]。其中，B1-B2細胞群位于腦干延髓，B3細胞群在腦干腦橋，B1-B3細胞群向下投射至脊髓，屬于下行5-HT神經元。Dai等[9]使用ePet-EYFP轉基因小鼠研究了腦干5-HT神經元的分布及電生理特性，5-HT神經元的這些膜特性表明了其在引發和形成行進運動中的重要作用。Liu J的研究首次提出[10]，刺激離體新生大鼠腦干PPR區域的5-HT神經元可誘發節律性的運動，其參與的受體是5-HT2A和5-HT7。Scott提出利用轉基因方法來操縱5-HT神經元特異性基因的表達，ePet-EYFP是研究5-HT神經元的經典模型，其特點是黃色熒光蛋白在腦干5-HT神經元中特異性表達[11]。

2 PIC的基本特性及電流成分

Schwindt等人首次在貓腰椎運動神經元中發現了PIC[12]。PIC是一種去極化激活的內向電流，存在于多種類型的神經元中并具有多種功能。在脊髓的運動神經元中，PIC主要存在于樹突部位并能被單胺類的神經遞質調控，如5-HT和去甲腎上腺素（NE）。分布于腦干部位的5-HT神經元，PIC主要存在于MRN和PPR區域。Dai[13]等人首次根據PIC的形態提出了一種新的描述PIC的方法：s-PIC，即在適當電壓斜率下PIC介導的內向電流和鉀離子流介導的外向電流之間的平衡，只能產生單個PIC，此研究結果表明，在行進運動過程中PIC對于調節神經元興奮性有重要的作用。

PIC由電壓敏感的鈉電流（Na-PIC）和電壓敏感的鈣電流（Ca-PIC）兩種電流組成，且每一種電流成分在不同的神經元中都有不同的作用。PIC的鈣成分（Ca-PIC）主要由位于樹突的Cav1.3介導[14]，它主要負責產生平臺電位，并有助于脊髓神經元的雙穩態放電和樹突擴增。Na-PIC的激活能放大嚙齒類海馬神經元的樹突電流，促進大鼠和小鼠脊髓神經元的放電活動和重復放電。我們傳統地認為PIC主要包括composite-PIC、Na-PIC和Ca-PIC。隨著研究的深入，發現作為離子通道的拮抗劑，TTX和DHP并不能完全阻斷PIC，表明存在其他類型的PIC。Dai等[15]研究中發現了一種新型的持續內向電流：TDR-PIC。它對傳統的拮抗劑河豚毒素（TTX）、二氫吡啶（DHP）和利魯唑（Riluzole）均具有強烈的阻抗作用。TDR電流的發現在離子通道的層面上揭示了一種新的潛在機制。

3 在中樞神經系統中PIC的功能

在中樞神經系統中，PIC具有多種功能。Bennett等人發現[16]，PIC的激活可以引發平臺電位和雙穩態放電。PIC廣泛存在于各種類型的神經元中，一旦PIC被激活，可以通過增加神經元的放電頻率進而增強運動神經元的興奮性。其中，Dai等人[13]系統的研究了Cfos-EGFP小鼠脊髓神經元中不同類型和模式下的PIC，以及脊髓神經元中不同板層的PIC分布和表達PIC神經元的形態學特性，進一步探究5-HT對持續內向電流的調節機制，表明PIC在行進運動中可能扮演著重要作用。

5-HT作為中樞神經系統中一種興奮性神經遞質，在脊髓運動控制的研究中具有重要作用。其中，中樞神經系統中絕大多數的5-HT來源于腦干的腦橋和延髓。PIC的重要特性之一是能被5-HT調節，并且進一步的研究表明[17]，在脊髓和腦干的運動神經元中，5-HT能夠增強PIC（包括Na-PIC和Ca-PIC）和產生平臺電位，這也奠定了我們研究5-HT的基礎。關于5-HT對Na-PIC和Ca-PIC的調節，在不同的物種中也有報道。研究發現，5-HT對大鼠和貓的脊髓運動神經元Ca-PIC的調節有助于引發平臺電位和自持放電[17，18]。研究表明，在不同的神經元中5-HT對Na-PIC和Ca-PIC調節的不同功能性特征。

4 結語

已有研究報道，腦干5-HT神經元對行進運動的產生具有重要的作用。同時，作為一種離子電流，PIC在中樞神經系統中至關重要。之前有關PIC的研究大多集中在脊髓中與運動有關的運動神經元和中間神經元，而對腦干中5-HT神經元中PIC的研究鮮有報道。未來的研究應聚焦于研究腦干下行5-HT神經元中PIC，以試圖在神經元和離子通道的水平上認識行進運動，探求行進運動產生的機制和原理以及進一步解釋行進運動產生的內在機制。

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