生長激素聯合促性腺激素類似物對真性性早熟女孩性激素及生長發育的影響

李存桂 鄒德穎 楊浩 姚彥莉 陳果 許海

1青海紅十字醫院兒科（西寧 810000）；2鄂州市鄂鋼醫院兒科（436000湖北鄂州）；3湖北中醫藥大學黃家湖醫院婦科（武漢430065）

真性（中樞性）性早熟（central pre?cocious puberty，CPP）也稱促性腺素釋放 激 素（gonadotropin?releasing hor?mone，GnRH）依賴性早熟，是兒科常見分泌疾病，由于發育年齡提前，骨成熟加速，可導致患兒最終成年身高（FAH）低于遺傳靶身高（TH），治療的關鍵在于改善患兒最終成年身高［1］。促性腺激素類似物（gonadotropin?re?leasing hormone analog，GnRHa）是治療真性性早熟的首選藥物，可抑制性激素分泌，減緩骨齡進展抑制骨骼成熟而改善成年身高［2］。本文采取隨機對照研究的方法，探討生長激素聯合GnRHa對真性性早熟女孩性激素及生長發育的影響，分析其可能作用機制，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2013年6月至2016年5月收治的真性（中樞性）CPP女孩35例為研究對象，其中中途失訪3例，最終納入32例。均符合中華醫學會兒科分會內分泌遺傳代謝學組《對中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議》［3］相關標準，排除其他器質性疾病者。經醫院倫理委員會批準，告知研究事項，患兒家屬均簽署知情同意書，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各16例。觀察組：發病年齡6.5～7.6歲，平均（7.32±0.24）歲；治療年齡9.6～10.5歲，平均（10.15±0.24）歲；乳房Tanner分期：Ⅲ期13例，Ⅳ期3例。對照組：發病年齡6.4～7.8歲，平均（7.35±0.32）歲；治療年齡9.5～10.6歲，平均（10.20±0.31）歲；乳房Tanner分期：Ⅲ期14例，Ⅳ期2例。兩組患兒發病年齡、治療年齡、乳房Tan?ner分期比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法對照組給予促腺激素類藥物曲普瑞林（深圳翰宇藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20054351，規格 1 mL：100 μg）肌肉注射，首劑80～100 μg，2周后重量1次，以后60～8 μg，1次/4周；觀察組在對照組的基礎上加用生長激素金磊賽增（長春金賽藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字S20063034，規格2 000萬 U/200 μg/1.0 mL）皮下注射，0.1 U/（kg.d）。兩組治療時間均＞12個月，觀察組平均治療時間（13.21±1.45）個月，對照組平均治療時間（17.02±2.12）個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 性激素治療前、治療后3個月，采用GnRH激發試驗，靜脈注射曲普瑞林100 μg，于0、30、60、90、120 min采血檢測黃體生成素（luteotropic hor?mone，LH）、卵泡刺激素（Follicle stim?ulating hormone，FSH）。檢驗方法：免疫化學發光法。

1.3.2 生長發育指標治療期間，每3個月測量身高、體質量，每6個月行左手正位X線檢測骨齡（BA），計算體質指數（BMI），預測成人身高（PAH），分析對BA身高標準差分值（HtSDSBA）。BA測量采用G?P圖譜法；PAH采用Greulich?Pyle法，遺傳靶身高（THt）=（父親身高 + 母親身高?13 cm）/2；HtS?DSBA參照《中國0?18歲兒童青少年生長圖表》計算。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析，性激素等計量用表示，采用獨立樣本t檢驗或配對t檢驗，乳房Tanner分期等計數資料用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 性激素治療前，兩組LH、FSH比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組LH、FSH均明顯低于同組治療前（P＜0.01），觀察組LH、FSH均明顯低于對照組（P＜0.05，P＜0.01）。見表1。

2.2 生長發育指標治療前，兩組身高等資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組BMI雖略有升高，但與治療前比較差異亦無統計學意義（P＞0.05），身高、BA、HtSDSBA、PAH等明顯高于同組治療前（P＜0.05，P＜ 0.01）；觀察組身高、HtSDSBA、PAH等明顯高于對照組（P＜0.05），兩組BA、BMI比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 不良反應兩組治療期間甲狀腺功能、肝腎功能、糖代謝指標均正常，也無其他不良反應發生。

3 討論

促性腺激素類似物是一種人工合成促性腺激素釋放激素，通過競爭性結合垂體促性腺激素受體，抑制下丘腦?垂體?性腺軸功能，延緩骨齡成熟，通過身高年齡對骨齡的追趕、年齡對骨齡的追趕改善預測成年身高和最終成年身高［4］。但由于骨齡進展減慢的同時，使生長脈沖性分泌振幅降低，一定程度減慢了生長速度［5］。聯合一定劑量的生長激素是抑制促性腺激素類似物治療過程中生長速度過慢的有效方法。真性性早熟女孩由于下丘腦?垂體?卵巢功能被提前激活，提前分泌促性腺，增加垂體LH、FSH分泌，進而引起內外生殖器發育與第二性征呈現。國外相關研究表明，聯合生長激素治療可提高真性性早熟女孩下丘腦?垂體性腺軸功能，進而抑制性激素分析［6］。國內學者吳靜等［7］通過81例真性性早熟女孩前后對照研究中，報道醋酸曲普瑞林聯合生長激素治療可明顯降低患兒血清LH、FSH含量，本文研究結果也支持這一觀點。

表1 兩組真性性早熟女性治療前后性激素水平比較Tab.1 Comparison of sex hormone levels in two groups of girls with genuine precocious puberty before and after treatment（n=16）±s

表1 兩組真性性早熟女性治療前后性激素水平比較Tab.1 Comparison of sex hormone levels in two groups of girls with genuine precocious puberty before and after treatment（n=16）±s

組別觀察組對照組t值P值LH（mIu/mL）FSH（mIu/mL）治療前22.02±3.45 21.95±3.54 0.057 0.914治療后2.01±0.32 4.46±0.62 14.046＜0.01 t值 P值23.101 ＜0.01 19.466 ＜0.01治療前12.86±2.12 12.82±2.24 0.052 0.915治療后2.20±0.42 3.21±0.52 6.044 0.010 t值 P值19.730 ＜0.01 16.716 ＜0.01

表2 兩組真性性早熟女孩治療前后生長發育指標比較Tab.2 Comparison of the growth and development indexes of two groups of true precocious girls before and after treatment（n=16）±s

表2 兩組真性性早熟女孩治療前后生長發育指標比較Tab.2 Comparison of the growth and development indexes of two groups of true precocious girls before and after treatment（n=16）±s

注：t1，P1，兩組治療前比較；t2，P2，觀察組治療前后比較；t3，P3，對照組治療前后比較；t4，P4，兩組治療后比較

組別觀察組對照組t1，P1 t2，P2 t3，P3 t4，P4時間治療前治療后治療前治療后身高（cm）128.65±4.56 142.12±3.65 128.70±4.25 136.56±4.52 0.032，0.924 9.225，0.000 5.067，0.012 3.828，0.025 BA（年）10.58±0.52 11.24±0.45 10.56±0.53 11.32±0.46 0.108，0.735 3.839，0.030 4.331，0.016 0.497，0.425 BMI（kg/m2）16.75±2.12 17.34±2.22 16.72±2.23 17.82±2.31 0.039，0.916 0.769，0.136 1.370，0.075 0.599，0.342 HtSDSBA-1.87±0.43-1.04±0.45-1.86±0.44-1.55±0.38 0.065，0.906 5.334，0.014 2.133，0.034 3.464，0.024 PAH（cm）150.65±2.34 159.12±2.45 150.72±2.42 154.36±2.50 0.083，0.912 10.001，＜0.01 4.185，0.016 5.439，0.012

進一步分析表明，兩組患者治療前后BA比較均無統計學意義，說明聯合應用生長激素并未增加患兒骨齡，HtSDSBA是一個反應身高年齡對骨齡追趕的有效指標，本文研究中，觀察組（-1.04±0.45）明顯高于對照組（-1.55±0.38），提示聯合生長激素能更好地實現年齡對骨齡的追趕。無論是治療后真實身高還是預PAH，觀察組均明顯高于對照組，提示生長激素聯合GnRHa有助于達成改善真性性早熟女性身高的目的。但本文研究局限性缺乏對生長激素聯合GnRHa可能作用機制的分析，由于樣本數量較少，且缺乏對生長速度、潛在副作用的分析，均是今后要努力探索的方向。

［1］ERDEVE S S，?IKLAR Z，HACIHAM?DIOGLU B，et al.Gonadotropin?releas?ing hormone analogue treatment in fe?males with moderately early puberty：no effect on final height［J］.J Clin Res Pediatr Endocrinol，2016，8（2）：211?217.

［2］ARCARI A J，GRYNGARTEN M G，FREIRE A V，et al.Body mass index in girls with idiopathic central preco?cious puberty during and after treatment with GnRH analogues［J］Int J Pediatr Endocrinol，2016 ，2016（1）：15.

［3］中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組.對中樞性（真性）性早熟診斷和治療的建議［J］.中華兒科雜志，2003，41（4）：272?273.

［4］唐家彥，黃娟，黃連紅，等.血清miR?137在中樞性性早熟女童中的臨床檢測意義［J］.實用醫學雜志，2016，32（15）：2500?2503.

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［6］STECCHINI M F，MACEDO D B，RE?SI A C，et al.Time course of central precocious puberty development caused by an MKRN3 gene mutation：a pris?matic case ［J］.Horm Res Paediatr，2016，86（2）：126?130.

［7］吳靜，雷文芬，周嬌妹，等.促性腺激素釋放類似物治療特發性中樞性性早熟女童的臨床療效及其對下丘腦?垂體?性腺軸激素水平的影響［J］.中國全科醫學，2015，18（18）：2158?2162.