血清骨膠素、癌胚抗原、抗原199在食管癌中的表達特點及診斷價值

賀春燕, 施英瑛, 鄧 京, 王偉岸

(武警總醫院 消化科, 北京, 100039)

流行病學研究顯示，食管癌的發病率顯著上升，可達(234～654)/10萬人左右[1]。臨床上食管癌患者的病死率較高，治療后的5年生存率不足35%[2]。血清骨膠素(CYFRA 21-1)是癌細胞增殖過程中釋放的癌相關糖蛋白抗原，其濃度的表達變化能夠反映癌細胞的擴散或者DNA擴增過程[3]; 癌胚抗原(CEA)、抗原199(CA 199)是重要的廣譜癌表面抗原，在癌細胞浸潤及破壞分解過程中, CA 199等的釋放可顯著增加[4-5]。為了進一步探討CYFRA 21-1、CEA、CA 199在食管癌中的變化及診斷分析，本研究選取本院經手術后病理學證實的食管癌患者90例，分析了相關指標的表達及其診斷學價值，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2017年9月本院經手術后病理學證實的食管癌患者90例(食管癌組)、健康體檢對象90例(對照組)。 食管癌組男51例，女39例，年齡40～77歲，平均(55.1±10.4)歲; TNM分期: Ⅰ期8例, Ⅱ期41例, Ⅲ期34例, Ⅳ期7例; 分化程度: 高分化18例，中分化42例，低分化30例; 發生淋巴結轉移53例。對照組男48例，女42例，年齡41～79歲，平均(54.0±12.0)歲。2組研究對象的年齡、性別比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

納入標準: ① 食管癌患者的診斷標準參考中華醫學會制定的標準; ② 所有患者均經過病理學檢查證實; ③ 患者在接受血清學檢查前未實施放化療就免疫治療; ④ 對照組來源于門診體檢的健康對象; ⑤ 獲得醫學倫理委員會的批準。排除標準: 轉移性食管癌; 合并其他部位惡性腫瘤; 既往具有放化療史。

1.2 方法

根據檢測試劑盒提供的標準。陽性判斷標準: 血清骨膠素(CYFRA 21-1)>3.3 ng/mL、癌胚抗原(CEA)>5.0 ng/mL、抗原199(CA199)>27.0 U/mL作為診斷食管癌的陽性標準。采集空腹靜脈血約5 mL, 自然抗凝后以3 000 轉/min離心10 min, 取上清液采用化學發光法測定血清中CYFRA 21-1、CEA、CA 199水平，檢測試劑盒購自羅氏診斷產品(上海)有限公司，具體檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結 果

食管癌組患者的血清CYFRA 21-1、CEA、CA 199水平均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。TNM分期Ⅲ期+Ⅳ期、低分化、發生淋巴結轉移的食管癌組患者的血清CYFRA21-1、CEA、CA 199水平均顯著高于TNM分期Ⅰ期+Ⅱ期、分化程度(高+中)、未發生淋巴結轉移的患者(P<0.05)。見表2。血清CYFRA 21-1鑒別診斷食管癌的靈敏度為32.22%, 特異度為70.00%, 漏診率為67.78%, 誤診率為30.00%; CEA鑒別診斷食管癌的靈敏度為33.33%, 特異度為66.67%, 漏診率為66.67%, 誤診率為33.33%; CA 199鑒別診斷食管癌的靈敏度為37.78%, 特異度為73.33%, 漏診率為62.22%, 誤診率為26.67%。見表3。血清CYFRA 21-1、CEA、CA 199聯合檢測診斷食管癌的靈敏度為80.00%, 特異度為94.44%, 漏診率為20.00%, 誤診率為5.56%。見表4。

表1 2組血清CYFRA21-1、CEA、CA199水平比較

與對照組比較, *P<0.05。

3 討 論

食管癌的現階段臨床總體治療有效率不足65%, 包括手術或者聯合放化療等綜合性治療措施的臨床病情緩解率較低[6]。同時對于食管癌的早期發病過程缺乏有效的篩查指標，雖X線或者CT檢查等能夠在一定程度上提高食管癌癌變早期診斷率，但其篩查的靈敏度或者特異度等局限性仍然較為明顯。

食管癌的發病機制較為復雜，遺傳因素、基因突變等均可能增加癌細胞早期病變的風險。CEA對于核糖體羧基末端的修飾作用，能夠提高染色體DNA的錯配風險，并抑制基因錯配修復因子cyc的活性[7]。CA 199蛋白對于notch信號通路或者akt信號通路的激活作用，導致了食管黏膜上皮細胞核分裂象的異常，癌細胞對于基底膜層的突破作用明顯增加[5]。CYFRA 21-1是癌細胞的膜蛋白成分，在癌細胞異常分裂或者分化過程中，部分細胞骨架成分釋放入血，導致血液中CYFRA 21-1的表達濃度的上升[8-9]。同時CYFRA 21-1的上升，能夠誘導細胞膜表面糖蛋白受體的激活，促進細胞內腫瘤信號通路蛋白AKT等的激活，增加惡性腫瘤的病變風險[10]。部分研究已經證實探討了CA 199或者CEA在食管癌患者中的高表達，并探討了其診斷學價值，但對于CYFRA21-1的診斷研究不足。

表2 不同食管癌類型患者的血清CYFRA 21-1、CEA、CA 199水平比較

與低分化比較, *P<0.05; 與Ⅲ期+Ⅳ期比較, #P<0.05; 與無淋巴結轉移比較, △P<0.05。

表3 血清CYFRA 21-1、CEA、CA 199單獨檢測鑒別診斷食管癌的價值

表4 血清CYFRA 21-1、CEA、CA 199聯合檢測鑒別診斷食管癌的價值

本研究通過相關指標的血清學檢測發現, CYFRA 21-1、CEA、CA 199的表達濃度均明顯上升，在食管癌患者血清中的高表達趨勢，主要考慮與下列幾個方面的因素有關[11-12]: ① CYFRA 21-1的高表達，主要考慮與癌細胞侵襲過程中細胞的骨架成分的分解釋放有關; ② CEA、CA 199的表達濃度的上升主要由于食管癌細胞DNA擴增過程中基因錯配修復能力下降，導致的癌細胞糖蛋白的合成增多、癌細胞內的囊泡對于CEA、CA 199的運輸加速有關。 許彬東等[13-15]也發現在臨床分期較晚的食管癌患者血清中, CEA、CA 199的濃度可平均上升25%以上、30%左右，腫瘤病灶范圍較大、發生了明顯的轉移患者中, CEA等指標的上升更為明顯。在探討CYFRA 21-1、CEA、CA 199等與食管癌患者臨床分期關系的過程中發現，臨床分期越晚、發生了淋巴結轉移或者癌細胞分化程度較差的人群中, CYFRA 21-1、CEA、CA 199等的表達上升更為明顯，提示相關腫瘤指標與食管癌患者的臨床病理特征密切相關，這主要由于不同的指標對于食管癌患者癌細胞分化誘導因子的調控有關，同時也考慮與CYFRA 21-1等對于癌細胞侵襲能力的增強作用有關。但部分研究者[16-19]并未發現CEA等指標與食管癌患者癌細胞分化程度的關系，這與本研究的結論存在一定的差別，這主要由于食管癌患者的細胞來源類型的差別、檢測方法的不統一或者臨床病例資料的偏移等因素有關。本研究發現, CYFRA 21-1、CEA、CA 199等指標在單獨診斷食管癌的過程中均具有一定的靈敏度或者特異度，但其漏診率或者誤診率等指標仍然較高，而聯合三者指標進行診斷后，可以發現其診斷價值均明顯上升，可靠性更高。

[1] Franco D L, Islam S R, Lam-Himlin D M, et al. Presentation, Diagnosis, and Management of Esophageal Lichen Planus: A Series of Six Cases[J]. Case Reports in Gastroenterology, 2015, 9(2): 253-260.

[2] Vilmann P, Clementsen P, Colella S, et al. Combined endobronchial and esophageal endosonography for the diagnosis and staging of lung cancer: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline, in cooperation with the European Respiratory Society (ERS) and the European Society of Thoracic Surgeons (ESTS)[J]. Endoscopy, 2015, 47(06): 545-559.

[3] 許海生, 韓金利, 楊冉, 等. 血清Cyfra 21-1、CA 19-9及CRP聯合檢測對食管癌診斷的價值[J]. 山東醫藥, 2014, 54(12): 47-49.

[4] 王文杰. CEA、SCC和CYFRA 21-1水平在食管癌放療前后檢測的臨床價值[J]. 國際檢驗醫學雜志, 2014, 35(15): 2004-2005.

[5] 李廣旭, 宋平平, 賈慧, 等. 食管癌新輔助放化療患者血清腫瘤標記物水平動態變化及意義[J]. 山東醫藥, 2014, 54(10): 25-27.

[6] Rubenstein J H, Shaheen N J, Epidemiology. Diagnosis, and Management of Esophageal Adenocarcinoma[J]. Gastroenterology, 2015, 149(2): 302-317.

[7] 樊衛, 施城東. SCC、CA 199、CA 125、CEA和CA 50等腫瘤標志物對食管癌診斷的臨床意義[J]. 國際檢驗醫學雜志, 2014, 35(16): 2246-2247.

[8] 付衛云, 陳冬玲, 卞華, 等. 血清CYFRA 21-1、CA 19-9和SCC的測定對食管癌的診斷價值研究[J]. 重慶醫學, 2017, 46(12): 1672-1674.

[9] 曹焱, 張超. 血清癌胚抗原和細胞角蛋白19片段對食管癌患者放療效果及生存狀況的評估[J]. 中國腫瘤臨床與康復, 2015, 22(11): 1284-1287.

[10] 楊海林, 白英偉. 食管癌放療前后血清CEA、CYFRA 21-1檢測的臨床意義[J]. 中國醫學工程, 2015, 23(08): 149-152.

[11] Scarpa M, Noaro G, Saadeh L, et al. Esophageal Cancer Management: Preoperative CA 19, 9 and CEA Serum Levels May Identify Occult Advanced Adenocarcinoma[J]. World Journal of Surgery, 2015, 39(2): 424-432.

[12] Sugimura K, Miyata H, Motoori M, et al. The Significance of SCC and CEA mRNA in the Pleural Cavity After Lymphadenectomy in Esophageal Cancer Patients who Underwent Preoperative Treatment[J]. World Journal of Surgery, 2017, 24(06): 90-92.

[13] 許彬東, 黃國忠, 謝金標, 等. 外周血清細胞角蛋白19片段檢測在食管癌中的應用價值[J]. 中國綜合臨床, 2016, 32(7): 647-650.

[14] 杜蘭寧, 邰霄輝, 王麗娜, 等. 食管癌患者放療前后血清癌胚抗原和細胞角蛋白19片段水平變化及臨床意義[J]. 蘭州大學學報: 醫學版, 2014, 40(02): 63-65.

[15] 杜蘭寧, 邰霄輝, 王麗娜, 等. 食管癌患者放療前后血清癌胚抗原和細胞角蛋白19片段水平變化及臨床意義[J]. 蘭州大學學報: 醫學版, 2014, 40(2): 63-65.

[16] 向華, 施莉, 胡莘, 等. 食管癌患者外周靜脈血細胞角蛋白7 mRNA與癌胚抗原mRNA表達的檢測及臨床價值[J]. 中國預防醫學雜志, 2015(9): 700-703.

[17] 朱娜, 彭建美, 袁軍. CEA、AFP、CA-199和CA72-4聯合檢測在食管癌診斷中的價值[J]. 陜西醫學雜志, 2018, 47(1): 120-122.

[18] 李廣旭, 宋平平, 賈慧, 等. 食管癌新輔助放化療患者血清腫瘤標記物水平動態變化及意義[J]. 山東醫藥, 2014, 54(10): 25-27.

[19] 張國政, 張金花. 血清CEA、SCC和CYFRA21-1在食管癌放、化療前后的變化[J]. 現代腫瘤醫學, 2017, 25(22): 3628-3631.