遺傳性壓力易感性周圍神經病研究進展

劉雪梅， 魏曉晶， 苗 晶綜述， 于雪凡， 朱 丹審校

遺傳性壓力易感性周圍神經病(Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies，HNPP)是由人類周圍髓鞘蛋白22(peripheral myelin protein 22,PMP22)基因缺失突變或點突變引起的一種少見的常染色體顯性遺傳性周圍神經病。HNPP多于20～30歲起病，以易卡壓部位神經受到輕微牽拉或壓迫后反復出現受累神經支配區域的麻木和無力為主要臨床特征[1]。1947年荷蘭學者De Jong首先報道了第1例HNPP家系患者，多在跪著刨土豆后反復出現腓總神經麻痹癥狀，故又稱為“刨土豆病”[2]。該病在神經電生理檢查中表現為彌漫性的神經傳導速度減慢。周圍神經病理活檢可出現局灶性髓鞘增厚，形似臘腸樣結構，故又稱為“臘腸樣神經病”。1993年Chance等發現該病與染色體17p11.2上含l.5 Mb片段的大片缺失有關，而該區含有完整的PMP22基因[3]。該病因早期臨床癥狀輕微、表現多樣且具有自限性，所以易被忽視，甚至造成漏診和誤診。本文就該病病因及發病機制、臨床特點、神經電生理檢查、神經病理改變、診斷與鑒別診斷、治療與預后等作一綜述，以提高臨床醫師對該病的認識與診斷水平。

1 病因及發病機制

HNPP是一種常染色體顯性遺傳性疾病，致病基因為PMP22基因，由該基因缺失突變或點突變引起。目前發現近85%的HNPP為染色體17p11.2上含PMP22基因在內的1.5 Mb片段的缺失突變，而同一區域基因的重復突變可引起腓骨肌萎縮癥1A型(Charcot-Marie-Tooth disease type1A，CMT1A)，考慮是由于生殖細胞減數分裂時一次不平等交換所致。另有一小部分(約15%)的HNPP為PMP22基因各種點突變所致，包括無義突變、錯義突變、移碼突變或剪接部位突變等至少26種點突變[1,4]，Chen Bin等人通過對6例漢族HNPP患者研究，發現了國內第1例PMP22基因點突變HNPP患者，也進一步證實了PMP22基因缺失突變是漢族人群HNPP的主要突變類型[5]。PMP22基因具有明顯的劑量效應，無論PMP22基因缺失突變或點突變均可引起PMP22-mRNA表達含量低于正常人，最終導致PMP22表達含量減少或不能正確表達[6,7]。

PMP22與多種遺傳性周圍神經病相關，但其具體的生物學功能尚不清楚[8,9]。研究表明PMP22是一種由160個氨基酸組成的分子量為22-kD的4次跨膜糖蛋白，由髓鞘Schwann細胞合成并表達于周圍神經系統有髓神經纖維的髓鞘致密部分，占周圍神經髓鞘蛋白的2%～5%[10]，主要維持髓鞘結構的完整性和穩定性，保護其不被反復發生的輕微卡壓性刺激所損傷[11,12]。Bai Y等通過對HNPP(PMP22﹢/-)小鼠模型研究發現，與正常小鼠相比，PMP22缺乏小鼠在機械壓力誘導下傳導阻滯發生的更早，持續時間也更長，進一步證實了PMP22具有神經保護作用的生物學功能，而50%正常水平的PMP22不足以充分保護有髓神經纖維免受壓迫性損傷[12]，故PMP22缺乏可能影響髓鞘結構，影響神經沖動的傳遞，也使神經受壓后不能恢復，從而阻礙神經沖動傳導，引起HNPP的癥狀和體征[13]。此外，PMP22還可促進整聯蛋白/層粘連蛋白復合物的形成，參與介導Schwann細胞與細胞外基質相互作用，而且在Schwann細胞的增殖、分化和凋亡方面也有重要的調節作用[8]。

2 臨床特點

目前HNPP患病率尚不明確，國內缺乏HNPP相關的流行病學調查資料，而國外關于HNPP的患病率表現不一。有研究報道，英格蘭北部的紐卡斯爾患病率為7.3/10萬[14]，而芬蘭西部435000人口中HNPP的患病率為16/10萬，甚至更高[15]，考慮可能與HNPP臨床表現多種多樣、部分癥狀輕微或不典型未就診甚至漏診、誤診有關。

HNPP可在0～80歲發病，多好發于20～30歲，男女發病比例無明顯差異。典型HNPP患者大多有陽性家族史，急性或亞急性起病，主要表現為反復發作的單神經病或多神經病，多以感覺運動性神經病為主，少數可表現為純感覺性或純運動性神經病[16]，感覺癥狀幾乎均為非疼痛性的感覺障礙[17,18]。臨床癥狀常發生在神經易受壓部位，如腓神經的腓骨小頭部位、尺神經的肘部、正中神經的腕部，橈神經或臂叢神經也可受累[19]。該病多于數天、數周或數月內完全恢復，少數可遺留部分神經功能缺損，嚴重時可出現肌肉萎縮。

HNPP具有明顯的臨床異質性。除上述典型的臨床表現外，部分患者還可出現非典型的臨床癥狀，包括慢性尺神經病、反復發作的臂叢神經麻痹、腕管綜合征、短暫復發性感覺位置覺減退、慢性感覺性或感覺運動性多發性神經病、腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth disease，CMT)樣表現、吉蘭-巴雷綜合征樣表現等，少見的如腋神經也可受累[1,20,21]。極少數HNPP患者亦發現腦神經(如動眼神經、三叉神經、面神經、聽神經、舌下神經等)受損的臨床癥狀[17,18]。如手托下頜引起的舌下神經麻痹、面神經受損導致面癱、迷走神經及舌咽神經受損導致聲帶麻痹[20]；一名經基因檢測確診為HNPP的40歲女性患者，臨床出現額面部感覺減退、伸舌不能，提示三叉神經、面神經和舌下神經受損[21]。HNPP不僅有周圍神經受損也可累及中樞神經系統[22]。有研究報道，通過對15例PMP22基因突變患者研究，發現HNPP患者中樞神經系統可發生廣泛性病變，引起腦白質異常和認知功能障礙[23]。

HNPP患者神經系統查體顯示受累神經支配區出現肌肉無力和感覺異常，腱反射減退或消失，而高弓足和脊柱側彎較罕見[17,22]。腦神經及中樞神經系統受累的HNPP患者可出現相應的體征。還有約10%～15%的基因突變攜帶者神經系統查體無異常[17]。

3 神經電生理檢查

HNPP具有特征性的電生理表現，即非對稱性局灶性感覺運動神經傳導速度減慢。HNPP患者臨床癥狀與電生理檢查異常具有不一致性，即無論有無臨床癥狀、神經是否受累，都可以出現神經電生理檢查異常[11]。HNPP臨床表現具有明顯的異質性，漏診率或誤診率較高，而神經電生理檢查經濟、創傷小且具有特異性。因此，神經電生理檢查是HNPP的一項重要的早期診斷工具。HNPP主要的神經電生理改變為：感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV)減慢、運動神經傳導遠端運動潛伏期(distal motor latency，DML)延長、F波潛伏期延長、神經嵌壓部位波幅降低和傳導速度減慢、運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)也會出現輕到中度減慢[1,16～18]。累及的神經多為正中神經、尺神經、腓神經、橈神經，在易卡壓部位更易出現，而非卡壓部位神經傳導速度通常正常或輕度減慢[22]。通過對HNPP患者神經電生理研究，Gouider等[16]指出，雙側正中神經DML延長、雙側正中神經掌-腕SNCV減慢和腓神經DML延長或MNCV減慢，且有陽性家族史，高度提示本病；如果雙側正中神經DML或掌-腕SNCV正常，可排除本病的可能。此外，HNPP患者腦神經及中樞神經系統受累時，聽覺誘發電位、瞬目反射及咀嚼反射等潛伏期也可出現異常[21]。因此，對于臨床癥狀表現不典型的患者，神經電生理檢查有望提供更多的診斷依據。

4 神經病理改變

HNPP周圍神經活檢中較為特征的病理改變：局灶性髓鞘增厚和節段性脫髓鞘。局灶性增厚的髓鞘不實而松散，其間含有正常的髓鞘區域，因沿神經纖維縱軸看酷似臘腸，而被稱為臘腸樣結構。但臘腸樣結構并非HNPP所特有，CMT、抗髓鞘相關糖蛋白抗體性神經病、慢性炎性脫髓鞘性神經病等疾病也可出現類似病理表現。此外，有文獻報道HNPP還可以出現洋蔥球樣改變、軸索病變。Anne Vital等[24]研究發現HNPP患者病變神經以慢性軸索病變更為常見，考慮為繼發性髓鞘丟失引起的慢性損害；但也有急性彌漫性軸索損害的報道，很難用PMP22基因突變引起髓鞘蛋白異常來解釋，因為PMP22蛋白存在于髓鞘，而軸索不含PMP22蛋白。

5 診斷與鑒別診斷

HNPP的診斷依據[17,25]：(1)反復發作性單神經或多神經麻痹；(2)神經電生理檢查有彌漫性神經傳導速度異常；(3)大多有陽性家族史；(4)周圍神經病理有臘腸樣結構形成；(5)基因診斷：基因檢測有17p11.2上含PMP22基因、長約1.5 Mb的大片段缺失或PMP22基因點突變。隨著基因分析技術的發展，基因檢測已然成為HNPP診斷的金標準。對于臨床癥狀不典型且反復發作者，或家族中有類似病史者，應注意HNPP的可能，可行基因檢測明確診斷。

鑒于HNPP臨床表現多種多樣，應注意與下列疾病相鑒別：(1)CMT1A：因肌無力、萎縮、傳導速度減慢及顯性遺傳需與HNPP鑒別，但CMT1A以四肢遠端進行性的肌無力和萎縮為主要表現，“鶴腿”、垂足、弓形足，腱反射減弱或消失，常伴有感覺障礙；神經電生理檢查呈對稱性的感覺及運動傳導減慢；周圍神經活檢可見廣泛性“洋蔥球”樣改變；且基因檢測常為PMP22基因重復突變。(2)遺傳性神經痛性肌萎縮(hereditary neuralgic amyotrophy,HNA)：是一種反復發作的以痛性臂叢神經麻痹、手臂肌肉萎縮和感覺障礙為主要特征的常染色體顯性遺傳性周圍神經病，而臂叢神經病有時為HNPP的首發或唯一臨床表現，故應注意鑒別。HNA肌電圖檢查受累肌肉有失神經表現，但遠端MCV基本正常，無彌漫性神經傳導速度異常。其致病基因位于17q25。(3)嵌壓性神經病：如腕管綜合征是其最常見的一種，單次發作根據臨床癥狀與HNPP不易鑒別，但HNPP常有家族史，且電生理檢查呈現彌漫性的神經傳導速度異常。

6 治療及預防

目前，HNPP尚無特效治療方法，主要采取保守治療。腕部夾板固定或肘部襯墊可保護正中神經和尺神經，踝足矯形器可用于緩解腓總神經損傷引起的足下垂[26]。神經減壓術是否獲益仍存在一定爭議。通常，腕管松解術效果甚微，肘部尺神經移位可能加重癥狀，故進行手術干預前，應綜合考慮患者癥狀的嚴重程度、有無畸形等[26]。也有個案報道，應用激素可能減輕癥狀。但早期診斷，合理預防仍是影響預后的關鍵。對于HNPP患者，應避免重體力勞動和外傷等誘因，減少一些可以導致神經麻痹的動作，如重復的手腕部活動、支肘及長時間伏案、坐位或翹二郎腿等，肘部或膝部保護墊可以防止局部神經受到壓力和創傷，以降低HNPP的發生率。因HNPP主要為含PMP22基因的17p11.2上1.5 Mb片段缺失致病，故通過增加PMP22基因劑量，或許能減輕癥狀甚至治愈該病，但由于基因治療研究的局限性，該方案是否可行有待后續驗證。

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