合并腦微出血急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療的風險評估及安全性研究

張玉顯， 張佩蘭

在全世界范圍內(nèi)，缺血性腦卒中是造成殘疾的主要原因，也是導(dǎo)致死亡的第2大原因[1]。缺血性卒中起因于動脈閉塞，隨后局部腦血流量減少。目前急性缺血性卒中動脈閉塞干預(yù)措施是血管再通，從而恢復(fù)腦血流并改善神經(jīng)功能預(yù)后。這些療法中研究最多的是靜脈內(nèi)應(yīng)用(IV)組織型纖溶酶原激活劑(tPA)[2]。盡管靜脈溶栓用于急性缺血性卒中治療持續(xù)改善(IVT)患者神經(jīng)功能預(yù)后，仍存在7%～10.5%的患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血(ICH)，從而導(dǎo)致其病情惡化[3]。通過早期檢查識別出血風險高的患者，可以降低溶栓后顱內(nèi)出血的風險。腦微出血(CMB)是由于血液通過受到損害的微小血管壁漏出，而形成以腦實質(zhì)含鐵血黃素沉積為主要特征的亞臨床損害。一些研究表明影像上存在微出血是靜脈溶栓治療后發(fā)生顱內(nèi)出血的危險因素;然而，部分研究顯示兩者無相關(guān)關(guān)系[4]。MRI發(fā)現(xiàn)含鐵血黃素沉積取決于其對含鐵化合物的高敏感性。腦微出血是否增加了顱內(nèi)出血(ICH)的風險，以及這些患者是否接受溶栓治療仍存在爭議。我們研究的目的是既往微量出血是否增加靜脈溶栓治療腦出血的風險。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年7月-2016年7月期間天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科四病區(qū)發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rtPA)急性缺血性腦卒中患者206例進行回顧性研究。靜脈溶栓的納入標準和排除標準詳見既往的研究[5,6]。所有招募的患者均進行了MRI(T2*、T1、T2、DWI序列)掃描。DWI、T2序列評估缺血性病變的位置。T2*加權(quán)GRE序列評估CMB的位置以及早期出血性轉(zhuǎn)化。由于各種原因(如幽閉恐懼癥和起搏器插入等)無法進行MRI檢查的患者被排除在外。本研究經(jīng)天津市環(huán)湖醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。急性缺血性卒中患者發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶(商品名為愛立通)靜脈溶栓治療，劑量為0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg。總藥量10% 1 min靜脈推注，余劑量90%在1 h內(nèi)靜脈滴入。

1.2 顱內(nèi)靜脈微出血的評價標準 Tanaka[7]等研究發(fā)現(xiàn)CMB在T2*加權(quán)梯度回波(GRE)或磁敏度加權(quán)成像MRI上通常直徑為2～5 mm，有時直徑可達10 mm，圓形的低信號。腦微出血也稱含鐵血黃素沉積，其診斷標準[3,8]：存在暈染效應(yīng)(blooming effect)，SWI與自旋回波序列相比病灶更大；管狀或者線狀低信號，考慮梗死或者血管影像，基底節(jié)區(qū)鈣化或者鐵沉積出現(xiàn)對稱性低信號，不考慮為CMB；至少病灶一半被腦實質(zhì)包繞；SWI低密度病變伴有典型海綿體畸形或靜脈異常，則不被認為是CMB。根據(jù)微出血解剖學評價量表[8](Mierobleed Anatomical Rating Scale，MARS),將微出血等級分為3級：數(shù)量0無微出血；1～2代表少量微出血；數(shù)目≥3代表多發(fā)微出血。

1.3 神經(jīng)功能預(yù)后評價標準 根據(jù)ECASS Ⅱ[9]試驗，30 d患者良好預(yù)后定義為MRS評分0～2分。癥狀性顱內(nèi)出血(sICH)根據(jù)阿替普酶急性腦卒中溶栓安全應(yīng)用的監(jiān)測研究(SITI-MOST)[10]定義為顱內(nèi)實質(zhì)性出血，且與出血相關(guān)NIHSS評分較基線水平增加≥4分[11]。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況 2015年7月-2016年7月本研究共納入206例接受靜脈溶栓治療的患者，所有患者溶栓前后均進行頭部MRI檢查(DWI、T2、T2*GRE序列)。含鐵血黃素沉積(CBM)的MRI表現(xiàn)(見圖1);腦出血在頭部CT表現(xiàn)(見圖2)。其中含鐵血黃素沉積組與無含鐵血黃素組在性別比例、基線NISS評分、發(fā)病到溶栓治療時間以及既往病史,差異無統(tǒng)計學意義(見表1)。

2.2 風險及預(yù)后評估 含鐵血黃素沉積組癥狀性腦出血共2例(2.2%),與無含鐵血黃素沉積組3例(2.6%)相比，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.874)。含鐵血黃素沉積組非癥狀性腦出血共4例(4.5%)，與無含鐵血黃素沉積組2例(1.7%)相比，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。3個月神經(jīng)功能獲得良好預(yù)后，含鐵血黃素組共計41例(46.1%)，無含鐵血黃素組62例(52.9%)，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.325)。含鐵血黃素沉積組3個月生存率92.1%;無含鐵血黃素沉積組為95.7%，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(見表2)。

表1 發(fā)病≤4.5 h內(nèi)接受靜脈溶栓治療的兩組患者基本資料

表2 發(fā)病≤4.5 h內(nèi)接受靜脈溶栓治療的兩組患者臨床預(yù)后的比較[±，n(%)]

圖1 MRI T2*顯示含鐵血黃素沉積;圖2 頭部CT顯示顱內(nèi)出血

3 討 論

含鐵血黃素沉積常見于缺血性卒中、腦淀粉樣血管病、癡呆及一些正常老年人群中。高血壓及腦淀粉樣血管病(CAA)是腦微出血常見病因和發(fā)病機制[12]。組織病理學分析顯示腦微出血(CMBs)是由于腦小血管中紅細胞滲漏導(dǎo)致含鐵血黃素沉積。

Shoamanesh[4]研究發(fā)現(xiàn)既往腦微出血與癥狀性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化存在相關(guān)性，但是Charidimou[13]等研究共納入800例患者，其中腦微出血組與無腦微出血組在接受溶栓治療后,腦出血的發(fā)生率，差別無顯著統(tǒng)計學意義。本研究結(jié)果顯示腦微出血組與無腦微出血組在腦出血的發(fā)生率，差別無顯著統(tǒng)計學意義(P=0.016)。Gratz[3]等研究發(fā)現(xiàn)溶栓前SWI序列上存在CBMs接受靜脈溶栓治療后并未增加癥狀性或者非癥狀性顱內(nèi)出血的風險。本研究發(fā)現(xiàn)既往腦微出血接受靜脈溶栓后并未增加癥狀腦出血(P=2.2%)或者非癥狀性顱內(nèi)出血(P=4.5%)風險的結(jié)果一致。根據(jù)SITS-MOST標準溶栓后癥狀性腦出血率，本研究接受靜脈溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化與其他先前一項關(guān)于靜脈溶栓治療的Meta分析的結(jié)論(1.6%～7.7%)一致[4]。

目前存在較少關(guān)于腦微出血及3個月臨床預(yù)后的研究。國外報道的3項研究[3,14,15]報告中顯示，在多變量分析中，溶栓前MR支持CBMs與溶栓后長期預(yù)后沒有發(fā)現(xiàn)存在關(guān)聯(lián)。與本研究發(fā)現(xiàn)結(jié)果相一致(P=0.325)。但目前尚未有研究制定長期臨床預(yù)后指標，目前仍不清楚既往腦出血是否會導(dǎo)致不良結(jié)局獨立因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者合并腦微出血(CMB)與靜脈溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化無顯著相關(guān)。但本研究存在局限性，需要更多研究進一步評估這種關(guān)聯(lián)及對其長期功能預(yù)后及出血轉(zhuǎn)化的影響。

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