濫用笑氣致脊髓亞急性聯合變性1例報告

石艷敏, 李 琳， 劉方方， 鄧 方

一氧化二氮(N2O)俗稱“笑氣”，最早由Joseph Priestly在18世紀后期發現，是一種無色、有甜味易燃的氣體，能夠讓人感到輕松愉快、聲音失真，甚至產生幻覺。目前，小罐裝笑氣(8 g/罐)在發達國家和地區的娛樂場所濫用比較普遍，青少年笑氣濫用率為12%～20%[1]?，F將1例笑氣濫用導致脊髓亞急性聯合變性,報道如下。

1 病歷資料

患者，女性，19歲，加拿大留學生，因“四肢麻木、雙下肢無力半年，行走不穩3 d”就診?；颊呔売谌朐喊肽昵俺霈F四肢麻木，表現為雙側上肢腕關節以下、下肢膝關節以下肢體持續性麻木，走路不穩，不能自行下樓梯；3 d前患者訴雙下肢麻木加重，行走不能；遂來我院就診，收入我科。病程中無吞咽困難、飲水嗆咳，無抽搐發作，無發熱、腹瀉等前驅癥狀。發病以來，飲食尚可，睡眠欠佳，大小便正常，近期體重未見明顯增減?；颊咴V小罐裝笑氣(8 g/罐)接觸史半年，每月1～2次，每次10罐左右；近1 m頻繁接觸笑氣，每次數十罐到一百罐。既往：吸煙史3 y，20支/日，余個人史無特殊；家族史無特殊。查體：血壓125/85 mmHg，心率95次/分，呼吸18次/分，體溫36.5 ℃。神清語明，顱神經查體未見異常。雙側上肢肌力5級，雙側下肢肌力4級，四肢肌張力正常，四肢腱反射對稱引出，痛溫覺未見明顯異常，雙側膝關節以下關節位置覺、振動覺減退，雙側指鼻、輪替試驗穩準，雙側跟-膝-脛試驗欠穩準。雙側Babinski征陽性，無項強，Kernig征陰性。實驗室檢查：甲功五項：游離T4(FT4) 11.31 pmol/L(12.0～22.0)，促甲狀腺素(TSH) 4.760 uIU/ml(0.27～4.2);血常規：紅細胞(RBC) 3.69 ×1012/L(3.80～5.10)；維生素B12 73.00 pmol/L(133.00～675)；同型半胱氨酸47.30 μmol/L(0～15)；生化、糖化血紅蛋白、葉酸、外科綜合、尿常規等未見明顯異常。影像學檢查：胸椎MRI顯示(見圖1)，胸5～7椎體水平脊髓見條狀稍長T1、長T2異常信號，病變主要在胸髓后索。心臟彩超、心電圖、頭部MRI未見明顯異常。電生理學檢查：肌電圖顯示：右側脛神經運動傳導速度減慢，右側腓總神經運動傳導振幅減低，傳導速度減慢，綜合提示上下肢周圍神經源性損害(下肢為主)。心理測驗：SCL-90 抑郁3.46，焦慮2.8，敵對2.83，SDS60，SAS46.25。綜合分析患者為青年女性，亞急性起病，表現為四肢麻木、雙下肢無力，行走不穩，深感覺異常，共濟失調，病理征陽性，發病前有明確笑氣接觸史，肌電圖示四肢周圍神經損害，胸椎MRI顯示胸5～7椎體水平脊髓見條狀稍長T1、長T2異常信號。結合患者癥狀、體征及輔助檢查，臨床診斷為代謝中毒性周圍神經病、脊髓亞急性聯合變性、高同型半胱氨酸血癥、維生素B12缺乏癥、抑郁焦慮狀態。入院后給予甲鈷胺500 μg/d靜脈注射并于14 d后改為500 μg 3/日口服，葉酸片5 mg 3/日口服，維生素B6片 10 mg 1/d口服，左甲狀腺素鈉片25 μg 1/d口服，舍曲林25 mg 1/日口服，連續治療2 w，同時進行康復治療。2 w后復查胸椎MRI顯示(見圖2)：胸髓后索異常信號對比前片范圍減小。查體：雙側下肢肌力4+級，雙側踝關節振動覺減退，雙側膝關節位置覺正常，雙側跟-膝-脛試驗穩準，雙側病理征陰性。遂甲鈷胺繼續口服，轉入康復科繼續治療。

a為胸椎MRI軸位象，可見胸5～7椎體水平髓內異常信號；b為胸6椎體水平脊髓橫斷面，可見異常信號主要位于雙側后索，呈“反兔耳征”

圖1 患者的胸椎MRI表現

圖2 患者治療2 w后復查的胸椎MRI，異常信號較前明顯減少

2 討 論

一氧化二氮(N2O)在臨床中主要作為分娩及口腔科手術中的麻醉劑，以輔助緩解疼痛、焦慮情緒。因它能夠讓人感到輕松愉快、聲音失真，甚至產生幻覺，1799年開始用以滿足人們的娛樂目的，當時由N2O主導的“笑氣派對”在倫敦上流社會特別流行。目前，小罐裝笑氣(8 g/罐)在發達國家和地區的娛樂場所濫用普遍，近來在國內也出現了青少年濫用的情況。據報道，2013年～2014年期間，英格蘭和威爾士估計有70萬名年齡在16歲～59歲之間的N2O濫用者。本例患者是在加拿大讀書期間，因持續心境低落而染上吸食N2O的習慣。

N2O一旦被人體吸入，不與血液中血紅蛋白結合，以物理形態迅速溶解在血液中，幾秒鐘內到達大腦。它比氧氣更易溶于水，將更快地穿過肺泡基膜，快速進入血流，導致肺泡的氣體內容物(例如氧氣)的體積被稀釋[2]，通過降低肺泡氧張力、降低氧氣水平，減少輸送到大腦的氧氣，導致缺氧。N2O毒性包括骨髓抑制、脊髓神經病、精神癥狀、貧血、低血壓、肺損傷、窒息，以及通過升高同型半胱氨酸水平增加冠心病的風險等。有研究表明，N2O占空氣25%時，即足以抑制呼吸系統[3]。長時間接觸，可導致不可逆轉的周圍神經病和脊髓病、脊髓亞急性聯合變性等神經系統損害[4]。目前，有文獻報道笑氣導致脊髓疾病的病例，認為N2O具有神經毒性，會干擾維生素B12的生物利用度[5,6]。國內此類典型病例少見，臨床工作人員仍對吸食笑氣的副作用知之甚少，因此臨床易誤診、漏診。該例患者主要表現為四肢麻木、行走不穩，查體雙側下肢肌力4級，雙側膝關節以下關節位置覺、振動覺減退，雙下肢感覺性共濟失調、雙側病理征陽性，結合輔助檢查，考慮是維生素B12消耗致脊髓亞急性聯合變性。

維生素B12缺乏與神經細胞的脫髓鞘有關。維生素B12又稱鈷胺素，具有生理活性的兩種形式為甲基鈷胺素和腺苷鈷胺素。其中，甲基鉆胺素作為5-甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸-甲基轉移酶的輔助因子，使甲基四氫葉酸轉變為四氫葉酸，再將同型半胱氨酸轉變為甲硫氨酸(蛋氨酸)，與核蛋白合成及髓鞘形成有關[7]。一氧化二氮不可逆地與維生素B12內的鈷離子結合，將鈷離子從1+氧化成3+價態而使甲基鈷胺素失活[8]。維生素B12失活抑制蛋氨酸合成酶活性，甲基丙二酰輔酶A變位酶活性減少，可導致髓鞘脫失、巨幼紅細胞增多、貧血等。N2O可能通過拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體部分，導致同型半胱氨酸增加，后者可引發氧化應激和細胞內鈣釋放導致的線粒體破壞，增加冠心病的風險[8,9]。血清同型半胱氨酸或甲基丙二酸水平升高，比維生素B12水平低敏感性高，更有助于臨床診斷。即使血清維生素B12水平正常時，也不能排除體內維生素B12缺乏或失活[10]?；颊呷朐簳r有精神癥狀，表現為違拗與抵觸，考慮與其抑郁焦慮有關，但與N2O濫用也可有一定關聯。關于N2O濫用導致精神癥狀的原因存在爭議，Smith等[11]認為，與 N2O的神經毒性、葉酸和維生素B12、同型半胱氨酸血癥代謝紊亂有關。Hutto等[12]認為N2O可導致四氫生物蝶呤合成增加，進而影響多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺的合成速度。其他研究認為，N2O導致精神病癥狀是由腦缺氧，高鐵血紅蛋白血癥和酸中引起[13]。本例患者存在血清維生素B12水平低、同型半胱氨酸高，提示維生素 B12代謝異常。胸椎MRI符合脊髓亞急性聯合變性表現，肌電圖顯示上下肢周圍神經源性損害(下肢為主)，本例患者的臨床表現、體格檢查及輔助檢查符合維生素B12缺乏引起的神經系統病變。

N2O選擇性抑制脊髓傳導，中樞神經抑制作用不完全。通常表現為脊髓亞急性聯合變性，最嚴重累及部位為頸髓、上胸髓，脊髓損害多呈彌漫性而非局限性，體征通常對稱并主要累及后索和側索。典型臨床表現為手足感覺異常、早期振動覺和位置覺喪失、進行性痙攣性和共濟失調性截癱[14]。本例患者胸椎MRI橫斷面T2WI顯示胸髓后索長T1、長T2異常信號，是脊髓亞急性聯合變性的典型表現。治療包括停止接觸和補充維生素B12，先靜脈注射或肌肉注射(500～1000 μg/d)，2～4 w后改為口服，蛋氨酸輔助治療[14]。對治療的反應與受累范圍和治療開始時間相關，如年齡較小、神經損傷較輕、胸椎MRI顯示脊髓病變較輕、無貧血，早期治療與癥狀恢復可能性高[1]。該例患者治療21 d后，雙側下肢肌力恢復至4+級，雙下肢位置覺正常，雙側跟-膝-脛試驗穩準，雙側踝關節振動覺減退較前緩解，雙側病理征陰性。

綜上所述， N2O、俗稱笑氣的濫用在青少年人群中已不少見，應引起臨床醫生的關注。長期接觸N2O可以引起維生素B12缺乏，導致脊髓亞急性聯合變性。病變早期尚可逆，臨床早識別、早診斷、早治療具有重要意義。

[參考文獻]

[1]Garland EL,Howard MO,Perron BE.Nitrous oxide inhalation among adolescents:prevalence,correlates,and co-occurrence with volatile solvent inhalation[J].Journal of Psychoactive Drugs.2009,41(4):337-347.

[2]Brodsky JB,Cohen EN.Adverse effects of nitrous oxide[J].Medical Toxicology,1986,1(5):362-374.

[3]Backstrom B,Johansson B,Eriksson A.Death from Nitrous Oxide[J].Journal of Forensic Sciences,2015,60(6):1662-1665.

[4]Butzkueven H,King JO.Nitrous oxide myelopathy in an abuser of whipped cream bulbs[J].Journal of Clinical Neuroscience:official Journal of the Neurosurgical Society of Australasia,2000,7(1):73-75.

[5]Yuan JL,Wang SK,Jiang T,et al.Nitrous oxide induced subacute combined degeneration with longitudinally extensive myelopathy with inverted V-sign on spinal MRI:a case report and literature review[J].BMC neurology,2017,17(1):222.

[6]Chen HJ,Huang CS.Nitrous oxide-induced subacute combined degeneration presenting with dystonia and pseudoathetosis:A case report[J].Acta Neurologica Taiwanica,2016,25(2):50-55.

[7]Duque MA,Kresak JL,Falchook A,et al.Nitrous oxide abuse and Vitamin B12 action in a 20-year-old woman:A case report[J].Laboratory Medicine,2015,46(4):312-515.

[8]Savage S,Ma D.The neurotoxicity of nitrous oxide:the facts and “putative” mechanisms[J].Brain Sciencesm,2014,4(1):73-90.

[9]Jevtovic-Todorovic V,Todorovic SM,Mennerick S,et al.Nitrous oxide (laughing gas) is an NMDA antagonist,neuroprotectant and neurotoxin[J].Nature Medicine,1998,4(4):460-463.

[10]Hathout L,El-Saden S.Nitrous oxide-induced B(1)(2) deficiency myelopathy:Perspectives on the clinical biochemistry of vitamin B(1)(2)[J].Journal of the Neurological Sciences,2011,301(1～2):1-8.

[11]Smith AD,Refsum H.Homocysteine,B Vitamins,and Cognitive Impairment[J].Annual Review of Nutrition,2016,36:211-239.

[12]Hutto BR.Folate and cobalamin in psychiatric illness[J].Comprehensive Psychiatry,1997,38(6):305-314.

[13]Brodsky L,Zuniga J.Nitrous oxide:a psychotogenic agent[J].Comprehensive Psychiatry,1975,16(2):185-188.

[14]王 麗.濫用笑氣中毒致神經系統損害1例[J].中國現代神經疾病雜志,2016,8(16)：533-537.