成功治療2例單核細胞增多性李斯特菌腦干腦炎并文獻復習

張 冉， 付賀飛， 牛云梅， 杜育霖， 劉曉露， 吳 哲

單核細胞增多性李斯特菌腦干腦炎是由單核細胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM) 引起的一種顱內感染，李斯特菌是一種條件致病菌[1]，有高度嗜神經性[1,2]，易侵害免疫抑制的個體[1]和體質較弱的個體，但表現為腦干腦炎的患者經常為無易感因素的年輕人[3]。LM腦干腦炎并不多見[2]，本文報道2例LM腦干腦炎的臨床資料，并通過復習國內外相關文獻，總結其發病機制、臨床及影像學表現、診斷、治療及預后的情況，以更好地診治此病。

1 臨床資料

病例1：患者,男性，38歲，因“發熱、面部麻木10 d，視物成雙3 d”為主訴于2017年4月6日入院。患者入院10 d前受風后出現發熱，伴有右側面部及口舌麻木；3 d前出現視物成雙，伴有耳鳴，就診于當地醫院，頭部CT未見明顯異常，頭部MRI提示腦橋異常信號(見圖1)，予以口服甲鈷胺治療，癥狀未見明顯好轉，遂就診于我院。入院后體溫正常，神經科查體：左眼外展受限，向右視可見水平眼震，右眼各方向運動充分。右側面部痛覺減退。其余查體未見陽性體征。入院后考慮診斷為脫髓鞘疾病，遂予以甲強龍500 mg日一次靜脈滴注，同時建議患者完善腰穿化驗腦脊液進一步明確診斷，但患者家屬拒絕。入院后第10天患者再次出現發熱，伴頭暈、惡心，隨即病情迅速加重，出現意識障礙，查體：神志淺昏迷，雙瞳孔不等大，左側瞳孔直徑約4 mm，光反射消失，右側瞳孔直徑約2.5 mm，光反射遲鈍，左側球結膜水腫明顯，右眼球自主擺動，疼痛刺激右下肢不動，余肢體刺激可動，Babinski征(L：+，R：+)；立即查頭部CT，示：左側丘腦、基底節區、腦橋略低密度影，腦腫脹明顯。同時完善血培養。結合患者高熱、迅速出現腦干受損的癥狀、體征，考慮患者之前的診斷可能不成立，臨床修訂診斷為顱內感染，治療上停用激素，予以甘露醇降顱壓，美羅培南1.0 g Q8 h靜脈滴注抗感染。次日患者頭部MRI+增強(見圖2、圖3)回報，提示：腦內多發長T2信號灶，脫髓鞘性病變可能性大，右側橋臂鈣化灶？腦干、丘腦病灶可見條狀強化。由于患者頭部磁共振顯示病灶主要位于腦干、丘腦等深部腦組織，考慮病毒性腦炎可能性不大，查閱相關文獻[4,5]，臨床考慮診斷為細菌性腦炎(LM腦干腦炎可能性大)，再次建議完善腰穿查腦脊液，入院后第12天患者家屬同意完善腰穿：術前看眼底，視乳頭水腫，邊界不清，靜滴甘露醇后腰穿，測壓：300 mmH2O，腦脊液常規：PROT：1105 mg/L，GLU：4.3 mmol/L，CL-119 mmol/L，細胞數：148×106/L，NEU8%，LYM992%。入院后第22天血培養及鑒定(需氧+厭氧)雙瓶回報：產單核細胞李斯特菌，厭氧瓶、需氧瓶均陽性，單核細胞增多性李斯特菌腦干腦炎診斷明確。文獻報道LM腦干腦炎的首選用藥為氨芐青霉素[5]，但本院無氨芐青霉素，且患者病情未再次加重，故繼續予以美羅培南抗感染。入院后第58天患者神志轉清，肌力漸恢復。復查頭部MRI+增強，顯示腦內病灶較前明顯減少。入院后第132天，患者左上肢肌力Ⅳ級，左下肢肌力Ⅲ級，右上肢肌力Ⅲ級，右下肢肌力Ⅱ級，患者無持續高熱等情況，予以辦理出院。出院后2個月進行隨訪，患者仍在康復鍛煉中，無視物成雙，有構音不良，肌力基本同前。

病例2：患者，男性，54歲，以“發熱、頭痛、視物成雙5 ”為主訴于2017年7月10日入院。患者入院前5 d無明顯誘因出現發熱，體溫最高38.5 ℃，伴寒戰，并有頭痛，伴有視物成雙，于當地醫院就診，頭部CT未見明顯異常，并完善血培養。予以患者對癥支持治療，上述情況未見明顯好轉，遂至我院急診就診，入院后出現病情加重，出現右側肢體活動不靈，偶有意識不清及言語不清、飲水嗆咳、吞咽困難。查頭部MR平掃+彌散，診斷意見:腦內多發缺血梗死灶、小軟化灶，腦干右背側近期梗死灶。予以降顱壓、抗炎、營養神經等對癥支持治療，2 d后體溫逐漸恢復正常，復查頭部MR+增強(見圖4)顯示：腦內病灶較前增多，增強掃描未見異常強化。為求進一步診治，收住我院病房。既往史：高血壓病史4 y，血壓最高160/100 mmHg，未規律服藥。冠心病病史3 y。體格檢查：體溫36.5 ℃，神志嗜睡，雙眼向各方向運動不充分，右側肢體肌力Ⅱ級，共濟查體右側不能配合，余無陽性體征。由于患者狀態較差，當時未完善腰穿留取腦脊液檢查。入院后第2天主要陽性化驗結果：肝功能：ALT145 U/L，ALP60 U/L，GGT196 U/L，血清白蛋白測定ALB29.5 g/L，血漿糖化血紅蛋白測定：10.30%，當天病情迅速加重，再次出現發熱，并出現嘔吐，隨后出現意識障礙(淺昏迷)，臨床診斷考慮為顱內感染(細菌性腦炎可能性大)，予以美羅培南1.0 g Q8 h靜滴、甲強龍80 mg日一次靜滴，入院后第3天病情好轉，查體：神志清醒，構音不良，四肢肌力Ⅲ級。此時外院血培養結果回報：生長產單核細胞李斯特菌，結合患者病史及磁共振表現，明確診斷為單核細胞增多性李斯特菌腦干腦炎，由于患者病情較前好轉，結合病例1的治療經驗，繼續予以美羅培南抗感染。入院后第11天完善腰穿，患者腦脊液壓力80 mmH2O，腦脊液常規：PROT796 mg/L，GLU4.9 mmol/L，CL-120 mmol/L，細胞數234×106/L，NEU1%，LYM99%。本院血培養結果回報為陰性。入院后第16天，患者病情平穩，給予辦理出院。出院后2個月進行隨訪，患者生活可自理，復查頭部磁共振，病灶較前明顯減小。

2 討 論

單核細胞增多性李斯特菌(LM)是革蘭陽性無芽孢兼性厭氧短桿菌，由其引起的疾病稱李斯特菌病(Listerosis)，人類主要通過進食被污染食品或密切接觸而感染。然而本文報道的2例患者均無不潔飲食等誘因。LM腦干腦炎(brain stem encephalitis，LE)主要見于健康、非免疫抑制狀態的中年人，無明顯性別差異[4,6]。本文報道的2例患者均為中年患者，病前均為健康狀態，但病例2入院后發現糖尿病，免疫力可能相對較弱。

LE的典型臨床表現[4,5]有2個時期，前驅期表現為發熱、頭痛、惡心、嘔吐等非特異性癥狀，前驅期癥狀持續數天后即表現為突然出現的進展性不對稱性顱神經功能缺損、小腦體征、偏癱或偏身感覺異常等長束征，伴或不伴腦膜炎體征。受損的顱神經主要有面神經、三叉神經、舌咽神經、迷走神經、展神經，而動眼神經、舌下神經、聽神經、滑車神經、副神經、嗅神經及視神經相對少見[4,6,7]。本文報道的2例病例均出現了這2個時期的典型表現。

LE的腦脊液常規多無明顯異常。腦脊液細胞、蛋白明顯低于其他細菌性腦膜炎，LE腦脊液多核細胞不占優勢，這與其他細菌性腦膜炎的腦脊液細胞分類中以多核細胞為主相反[4]，腦脊液糖水平幾乎在正常范圍內。本文報道的2例患者腦脊液常規與文獻報道相似，腦脊液糖、氯無明顯異常，蛋白、細胞高，細胞分類以單個核細胞為主。

LE早期，頭部CT可無明顯異常[8]，當出現神經系統癥狀時，頭部MRI可較CT更早發現病灶[9]，病灶多位于腦干(延髓、腦橋、中腦)，但亦可位于小腦及大腦半球[6,10]，表現為T1序列低信號[11]，T2及Flair序列片狀高信號，常混雜點狀低信號，有團塊樣效應，腦干腫脹，釓造影劑增強后，周邊環狀強化[10,12～15]，DWI序列高信號，對應ADC序列低信號[16,17]。值得注意的是，LE的影像學表現無特異性，可被誤診為腦梗死[18]、病毒性腦炎[15,19]或脫髓鞘病，表現為腦干腦炎的病灶(尤其是在四腦室附近的)，要想到LE的可能性[8,9,11]。本文病例2早期頭部CT均未見明顯異常，當出現神經系統癥狀時，病例1、病例2的頭部MRI均可見典型腦干異常信號影，但病例1的磁共振診斷意見一直提示為脫髓鞘，病例2的磁共振診斷意見提示為急性腦梗死，這提醒臨床醫師及影像科醫師要結合患者的臨床資料及影像學檢查一起分析患者的病情。

LE的診斷[4]需滿足以下3個條件：(1)在腦脊液、腦組織或血液中培養到LM，若無以上任意一個陽性結果，則需有很可能為LM感染的證據，如在腦組織中出現革蘭陽性桿菌和/或血清學滴度的改變；(2)急性腦干感染的臨床或病理學證據；(3)無表明最初感染病灶很可能在大腦皮質(這表明其為彌散性腦炎或局部腦膿腫)而不是腦干的臨床、神經病學、影像學或病理學證據。有陽性培養結果的為確診的LE，僅有革蘭染色陽性結果或血清學研究結果的為很可能的LE[4]。然而，盡管多次重復培養，血和腦脊液的陽性率分別只有61%和41%[4]。本文報道的2例患者，均于血中培養到單核細胞李斯特菌，有典型腦干病灶，且有相應的臨床表現，均符合診斷標準，為確診的LE。有實驗[20]表明，下一代測序技術(next-generation sequencing,NGS)可快速、精確地對LE做出分子診斷，故NGS有望成為早期診斷LE的“金標準”。

文獻報道LE的首選用藥為氨芐青霉素[5]。然而，本病例報道2例患者，使用美羅培南(碳青霉烯類抗生素)，早期聯合甲強龍治療，亦取得了較好臨床效果，推測可能是甲強龍在急性期可抑制炎癥發展，減輕腦水腫，故早期應用可協同美羅培南抗感染。LE死亡率高，預后差，尤其是出現腦積水或延誤治療的時候[3,21,22]，存活者多有后遺癥[4,8]。國外文獻報道，LE死亡率為32.2%～100%[6,8,23,24]，而早期合理的抗生素治療及對癥支持治療可使死亡率下降至近30%[8,21,25]。故一旦診斷或懷疑LE，應經驗性予以治療，而不應等培養結果回報后再行治療。

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圖1 病例1頭部MRI示腦橋片狀長T1(a)、長T2(b)信號，FLAIR序列(c)高信號

圖2 病例1頭部MRI示左側丘腦(c)、腦干(a、b)可見團片狀、條帶狀長T1、T2信號影，左側腦干膨大，右側橋臂低信號灶。增強掃描可見點條狀輕度強化

圖3 病例1頭部MRI增強掃描可見腦干、丘腦病灶呈點條狀輕度強化

圖4 病例2頭部MRI示腦干背側、右側丘腦、雙側大腦半球可見多發異常信號影(flair大部分呈高信號影，部分呈低信號影)