改良FLAG治療兒童血液腫瘤合并粒細胞缺乏感染的療效評估

楊 瑩 關紅梅 陳宛麗 王 舒 劉 冰

血液腫瘤是起源于造血干細胞的惡性克隆性疾病，在小兒中有比較高的發病率。當前隨著化療方案的不斷改進、支持治療的加強、多藥聯合方案的應用，小兒血液腫瘤的預后已有很大改善[1]。但是當前很多患兒由于本身疾病及其治療所引發的相關并發癥具有相當高的發生率及死亡率[2]。粒細胞缺乏感染是兒童血液腫瘤最常見的并發癥，也是導致患兒死亡的重要原因之一[3-4]。主要在于患兒免疫功能低下，化療后繼發中性粒細胞缺乏，粘膜損傷，導致機體抵御病原微生物侵入能力下降[5]。粒細胞缺乏感染是導致60%急性白血病患者死亡的直接原因，革蘭氏陰性菌、革蘭氏陽性菌、真菌的入侵機體可引起感染[6]。FLAG[氟達拉賓、阿糖胞苷(Ara-C) 、粒細胞刺激因子(G-CSF)]方案為治療兒童血液腫瘤的常見方案，有一定的緩解效果，但是毒副反應比較強烈。兒童血液腫瘤方案就是把Ara-C減為常規劑量，并且在化療前不用G-CSF，當前在臨床上廣泛使用[7-9]。本文評估了改良FLAG治療兒童血液腫瘤合并粒細胞缺乏感染的療效，具體如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以86例從2014年2月至2017年1月于我院就診的兒童血液腫瘤合并粒細胞缺乏感染患者作為研究對象，納入標準：監護人知情同意本研究；年齡3～12歲；中性粒細胞絕對值低于0.5×109/L；經臨床、血液、骨髓象、病原菌培養檢查確診為兒童血液腫瘤合并粒細胞缺乏感染；研究得到醫院倫理委員會的批準。根據隨機抽簽法將兒童血液腫瘤合并粒細胞缺乏感染患者分為觀察組和對照組，每組各43例，兩組患者的基礎資料(性別、年齡、疾病分型、感染部位、中性粒細胞缺乏持續時間、血紅蛋白、血小板計數等)差異無統計學意義(P>0.05)。具體如表1所示。

表1 兩組患兒基礎資料對比

1.2 治療方法

對照組：給予常規FLAG方案治療，Flu 50 mg/d，靜滴持續30 min，持續1～5 d；Ara-C 2.0 g/(m·d)，Flu后4 h，靜滴1～5 d；G-CSF 300 μg/d，皮下注射0～5 d。

觀察組：給予改良FLAG方案治療，Flu 50 mg/d，靜滴持續30 min，持續1～5 d；Ara-C 0.5 g/(m·d)，Flu后4 h，靜滴1～5 d；G-CSF μg/d，皮下注射0～5 d。

兩組治療與觀察3個療程。在治療期間都給予抗感染治療，根據藥敏試驗結果調整抗生素，常規應用止吐、保護臟器、增強免疫等治療。

1.3 觀察指標

療效標準：根據臨床癥狀、體征、血象、骨髓象等情況分為三級，分別為完全緩解、部分緩解、未緩解。完全緩解：患者臨床癥狀消失，外周血象、骨髓原始細胞正常；部分緩解：患者臨床癥狀、外周血象、骨髓原始細胞中有一項未緩解；未緩解：患者臨床癥狀、外周血象、骨髓原始細胞中有兩項及以上未達到正常標準，或惡化。有效=完全緩解+部分緩解。血清IL-8和IL-6檢測：采集清晨空腹外周血5 ml，肝素抗凝后以2000 rpm/min離心10 min，選擇上層血清采用雙抗體夾心ELISA法檢測IL-8和IL-6含量，試劑盒購自美國B&D公司，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。IL-2參考范圍：1.1～9.8 pg/ml。IL-6參考范圍：1.7～16.6 pg/ml。生存狀況：所有患者隨訪至今，觀察并記錄兩組患者的生存期、無病生存期。

1.4 統計方法

應用SPSS 19.00軟件進行數據分析，計量數據采用均數±標準差表示，計數數據采用百分比表示，對比方法包括Wilcoxon秩和檢驗、t檢驗、卡方分析等，檢驗結果以P<0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組有效率比較

經治療后，觀察組有效率為65.1%，對照組有效率為62.8%，經卡方檢驗，兩組有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組有效情況比較/例

2.2 血清IL-8和IL-6表達情況比較

觀察組治療后血清IL-8和IL-6含量為(13.33±1.33)pg/ml和(8.04±1.21)pg/ml，而對照組分別為(56.34±7.14)pg/ml和(22.29±7.42)pg/ml，都明顯低于治療前(P<0.05)；且治療后與對照組相比，觀察組患者血清IL-8和IL-6含量均顯著降低(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血清IL-8和IL-6表達情況比較

2.3 生存時間比較

對患者隨訪至今，觀察組患者的生存期為(36.45±12.38)個月，無病生存期為(28.45±11.73)個月；對照組患者的生存期為(23.49±10.87)個月，無病生存期為(19.87±12.45)個月，經t檢驗，觀察組患者的生存期和無病生存期均顯著長于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組隨訪生存時間比較月)

3 討論

兒童血液腫瘤當前在我國的發病人數比較多，死亡率比較高，臨床治療難度較大。其在起病急緩不一，患兒主要臨床癥狀為出血、感染、發熱和貧血等，具體病因目前尚不完全明確，其病因可能與物理因素、化學因素、遺傳因素等有關[10-11]。盡量大劑量化療后聯合新藥物的應用使得能提高近期療效，但是遠期療效不佳，患者多死于各種并發癥與合并癥。中性粒細胞缺乏感染為血液腫瘤的常見合并疾病，具體發病機理尚未被完全闡明，但相關學者認為可能同腫瘤細胞髓外浸潤、細胞毒藥物對胃腸道粘膜的急性損傷等有關[12]。比如大劑量化療藥物可引起組織的炎癥反應，可發生組織的壞死，隨后發生滲出，從而導致中性粒細胞缺乏感染的發生[13]。

目前治療兒童血液腫瘤合并粒細胞缺乏感染采用聯合化療，但是兒童多不能耐受強烈化療，因此目前的治療手段不能滿足臨床需要[14]。Ara-C能直接抑制白血病細胞，是對兒童血液腫瘤治療效果較好的藥物之一，有較好的近期療效[15]。本研究顯示治療后觀察組與對照組的有效率分別為65.1%和62.8%，兩組有效率對比差異無統計學意義(P>0.05)，表明FLAG方案與改良FLAG方案的應用都有很好的近期效果。

人體免疫細胞可合成分泌多種微量多肽因子，對維持機體生理平衡及抵抗腫瘤有重要作用。IL-6是1種有多種生物活性的細胞因子，是由活化后的單核巨噬細胞、淋巴細胞等釋放出的第二信使，能激活巨噬細胞及NK細胞，也可作為內源性致熱源參與炎癥反應。IL-8由Th2細胞、巨噬細胞等產生，可增加炎癥介質的合成及釋放，正反饋激活細胞因子的生物學作用[16-17]。目前多用IL-8和IL-6水平來評價感染情況，患者感染程度和炎癥反應程度與血中IL-8、IL-6濃度呈正相關關系。本研究顯示觀察組治療后的血清IL-8和IL-6含量為(13.33±1.33)pg/ml和(8.04±1.21)pg/ml，而對照組分別為(56.34±7.14)pg/ml和(22.29±7.42)pg/ml，都明顯低于治療前(P<0.05)，同時治療后與對照組相比，觀察組患者血清IL-8和IL-6含量均顯著降低(P<0.05)。顯示采用改良FLAG方案能抑制炎癥因子的表達。從機制上分析，氟達拉賓是一種嘌呤類似物，可促進白血病細胞凋亡，但是還有強烈的免疫抑制作用[18]。氟達拉賓與Ara-C 聯合具有協同作用，能在短時間內最大限度地殺傷白血病細胞，而且沒有交叉耐藥發生，小劑量Ara-C的應用具有更小的毒副作用，能明顯減輕骨髓抑制毒性及降低感染率，從而抑制炎癥反應[19]。

患兒出現腹部癥狀是兒童血液腫瘤接受化療后中性粒細胞缺乏期發生嚴重感染的臨床特征之一，死亡率較高。由于缺乏典型臨床癥狀和體征，導致醫生較難及時準確的判斷出對患兒感染類型，進而縮短了患兒的生存時間。本研究對患者隨訪至今，觀察組患者的生存期為(36.45±12.38)個月，無病生存期為(28.45±11.73)個月；對照組患者的生存期為(23.49±10.87)個月，無病生存期為(19.87±12.45)個月，觀察組患者的生存期和無病生存期均顯著多于對照組(P<0.05)，本研究結果顯示應用改良FLAG方案治療兒童血液腫瘤合并粒細胞缺乏感染，能延長患兒的生存時間。其治療作用機制可能為G-CSF刺激白血病細胞的增殖及減低抗癌藥物對白血病細胞的致凋亡作用等[20]。不過本研究的病例比較少，具體的機制研究也不太明確，將在下一步進行深入分析。

總之，改良FLAG治療兒童血液腫瘤合并粒細胞缺乏感染并不降低患者的近期療效，且可有效抑制血清IL-8和IL-6的表達，從而延長患兒的生存質量。

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