納米雄黃外用治療癌性潰瘍療效觀察*

劉寨東，王海媚

1山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250011；2山東中醫藥大學

癌性潰瘍是惡性腫瘤晚期侵及皮膚所致的嚴重合并癥，起病急驟。由于惡性腫瘤生長迅速，患者自身免疫功能低下，營養不足，加之化療、放療、激光等方法的應用，使得發生皮膚癌性潰瘍后創口較難愈合，同時不斷擴大的突出不規則的潰爛面易導致感染，出現滲液、流膿、腐敗等[1]。此外，癌性潰瘍的局部創面易形成血管瘤栓，阻礙血液循環，使得癌性潰瘍面難以治愈[2]。礦物質雄黃是在祖國醫學中有著悠久歷史的一種傳統中藥，早在《神農本草經》中就有記載。雄黃性溫味辛，有毒，歸心、肝、胃經，具有祛風燥濕，解毒殺蟲，鎮靜止痛的作用[3]。近年研究[4]表明，雄黃的主要成分為硫化砷，以雄黃為代表的砷劑不僅治療惡性血液系統疾病和實體瘤作用顯著，而且在貼敷治療皮膚癌以及乳腺癌、直腸癌、鼻咽癌、口腔癌等腫瘤破潰創面方面發揮著良好療效。但雄黃存在口服劑量大、毒性大、難溶于水、生物利用度低等缺點。因此采用納米技術將雄黃納米化后，可盡可能提高礦物質雄黃的生物利用度，增強藥物靶向性，達到緩釋控釋和降低毒副作用的目的。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2013—2016年在山東省中醫醫院就診的癌性潰瘍患者50例按照隨機數字表法隨機分為2組：對照組25例中男14例，女11例；年齡 30～75 歲，平均(40.3±5.5)歲；病程 28～60 天，平均(43.0±3.0)天；潰瘍面積 5～20 cm2，平均(12.5±2.3)cm2。研究組25例中男12例，女13例；年齡 30～75 歲，平均(40.9±4.8)歲；病程 28～60 天，平均(41.0±3.3)天；潰瘍面積 5～20 cm2，平均(12.9±3.5)cm2。2組患者基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 排除標準 排除：1)合并嚴重心、肝、腎等功能不全疾病者；2)艾滋病及梅毒感染者；3)外傷、糖尿病及其并發癥、精神病患者；4)結核、肝炎、麻風患者；5)褥瘡及癌性潰瘍有骨骼和肌腱暴露者。

1.3 治療方法 對照組徹底清創，用生理鹽水沖洗創口，將3層無菌敷料裁成潰瘍面大小，根據傷口面積大小，用注射器抽取適量5%順鉑溶液(齊魯制藥有限公司，批號：EA4A7010A)均勻噴灑于創面(注意不要涂抹在健康組織上)，然后將甲硝唑(上海惠杰藥業有限公司，批號：H41023306)和慶大霉素(齊魯制藥有限公司，批號：1707102211)涂抹于患處，無菌敷料貼在潰瘍創面，2次/d；研究組使用納米雄黃粉(由山東龍脈科技發展有限公司的龍脈精研機研磨LVM-80WE研磨制備)加水和泥后在對照組基礎上用納米雄黃粉濕紗布代替無菌敷料覆蓋。2次/d。整個過程無菌操作，防止感染。

1.4 觀察指標 記錄肉眼可見的中央新生肉芽組織、創面邊緣愈合及表皮生長狀況，記錄創面壞死組織完全脫落干凈時間、新鮮肉芽組織出現時間、肉芽組織填滿創面時間、表皮開始生長時間及表皮布滿創面時間。將肉芽組織完全填滿創面、表皮全部覆蓋、表面光滑作為愈合標準，從進入研究起統計潰瘍愈合時間[5]。

1.5 療效標準 使用游標卡尺分別測量治療前后腫塊及潰瘍大小，根據WHO[6]對晚期惡性腫瘤癌性潰瘍愈合標準進行評估。痊愈：上皮完全覆蓋創面，1個月后未發生新的潰爛；顯效：潰瘍面積縮小范圍超過50%，1個月內潰瘍面積無增大，無滲出、無膿苔；穩定：潰瘍面積縮小不足50%，但超過25%，創面內僅有少許滲液或膿苔，無惡臭；無效：潰瘍面積繼續增大，創面內伴有惡臭分泌物。同期觀測納米雄黃外用治療的安全性，包括患者發熱、白細胞增高、細菌感染、疼痛4項指標。

1.6 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用構成比或%表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 創面愈合情況 對照組壞死組織液化脫落時間較長，新鮮肉芽組織及表皮生長較慢，總體愈合時間長，與研究組比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表 1。

表1 2組患者創面愈合情況(±s) d

表1 2組患者創面愈合情況(±s) d

組別 例數 創面壞死組織 新鮮肉芽組織 肉芽組織填滿 表皮開始 表皮布滿 總體愈合時間完全脫落干凈時間 出現時間 創面時間 生長時間 創面時間研究組 2 5 2.8±1.1 3.5±1.0 1 9.2±5.0 9.6±1.3 2 9.2±8.8 3 3.5±8.9對照組 2 5 3.6±1.0 4.9±2.5 2 7.4±8.7 1 1.1±3.4 3 3.5±1 2.2 4 2.3±1 3.6

2.2 臨床療效 研究組中有21人潰瘍面積縮小＞50%，其中1例患者潰瘍面愈合，20例顯效，總有效率(痊愈+顯效)為84%，高于對照組的80%(P＜0.05)，見表 2。

2.3 不良反應 2組患者惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、皮疹發生率比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表3。

表2 2組患者臨床療效比較

表3 2組患者不良反應發生情況比較

3 討論

癌性潰瘍常發生在與外界接觸的惡性腫瘤治療過程中，患者因長期放療及化療，機體免疫功能較差，營養不足，放射性治療又造成了深層組織的傷害，癌性潰瘍創面局部血液循環阻滯，破壞了神經末梢，導致癌性潰瘍創面較難愈合，給治療腫瘤疾病增加了障礙[7-8]。治療癌性潰瘍可以使用順鉑溶液外敷。相關藥理實驗[9-10]顯示，順鉑溶液能在體外抑制腫瘤細胞增殖，改變腫瘤細胞生長的內環境，能影響血管內皮細胞的增殖及腫瘤誘導的血管因子的釋放，并降低微循環阻塞的可能。甲硝唑和慶大霉素具有較好的廣譜抗菌作用，能改善局部腫脹，起到保護創面的作用。本研究結果顯示，研究組創面愈合時間短于對照組，有效率高于對照組。納米雄黃主要成分為硫化砷(As2S或As4S4)，其抗腫瘤機理是誘導細胞凋亡，作用于線粒體，改變胞內氧化還原狀態，作用于微管蛋白、端粒、端粒酶，促進腫瘤細胞分化，抑制骨髓微血管生成等[11-14]。外用可促進創面愈合，修護癌性潰瘍損傷。免疫細胞的活化和炎癥反應是機體創傷修復中的重要一環，所以，防止感染并增強機體的免疫反應，對治療癌性潰瘍具有重要意義。西醫的紅外線、微波等治療手段能增加局部微循環毛細血管數量，但不能從根本上改變腫瘤細胞的擴散。與西醫西藥相比，納米雄黃治療癌性潰瘍能避免放化療造成的氣血虧虛、經絡阻滯、陰精不足等副作用，并且能改善局部創面濕熱毒邪[15]。因此，中、西醫治療癌性潰瘍雖各有長處，但二者結合能取得良好的療效。

綜上所述，將納米雄黃外用治療癌性潰瘍創面的方法貼近臨床，簡便易行，具有重要的實用價值及社會意義，為惡性腫瘤所致潰瘍的治療提供了新的方法。

[1]Fan Guofeng，Zhan Xiuling，Yang Linfeng，et al.Observation of effect of Oralkangfuxin solution combined with mupirocin ointment for external use only for carcinelcosis[J].Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，2016，25(15)：1650-1652.

[2]姜爽，王曉波，張治然，等.納米雄黃抗B細胞非霍奇金淋巴瘤Raji細胞的體外作用研究[J].中國藥理學通報，2017，33(12)：1721-1729.

[3]齊元富，李秀榮，李慧杰.第八屆中國腫瘤學術大會暨第十三屆海峽兩岸腫瘤學術會議論文匯編[C].北京：中華醫學會腫瘤學分會，2014.

[4]詹秀琴，趙鳳鳴.納米雄黃抑制腫瘤細胞增殖的體內外研究[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22(3):184-188.

[5]Zhou Chaofan，Lin Yuhua.A survey of application of traditional Chinese medicine realgar and its saftey[J].Adverse Drug Reactions Journal，2008，10(2)：104-109.

[6]Ye Xiaochuan，Yang Xiangliang，Xu Huibi.Advance in nanorealgar studies[J].Progress in Chemistry，2009，21(5)：934-939.

[7]徐凌云.納米雄黃抗腫瘤作用及其機理研究[D].武漢：華中科技大學，2003.

[8]楊玥，陳靜，易娟，等.納米雄黃對肺癌A549細胞及其腫瘤干細胞的凋亡誘導作用[J].中藥藥理與臨床，2010，26(6):36-39.

[9]Li Yang，Zhou Xin，Peng Qing，et al.Analysis of 1 case observation and treatment for the patients with complex wound pain[J].Shanghai Nursing，2013，13(6)：86-88.

[10]Li Haiyan，Wu Bei，Zeng Guiling.Therapy and nursing experience of breast cancer ulcer by combination of traditional Chinese and western medicine[J].Hunan J Tradit Chin Med，2014，30(10)：107-108.

[11]Zhang Peng，Wu Lanhua，Zuo Man，et al.The influence of heparin sodium on human umbilical vein endothelial cells injury induced by fluorouracil[J].Journal of Nurses Training，2016，31(3)：202-205.

[12]楊玥.納米雄黃對肺癌和肝癌細胞及其腫瘤干細胞的凋亡誘導作用[D].蘭州：蘭州大學，2010.

[13]孫曉輝.納米雄黃及其固體分散體的制備和抗腫瘤作用初步觀察[D].武漢：華中科技大學，2003.

[14]席曉霞，范臨蘭，席棟賓，等.納米雄黃抗B16小鼠惡性黑色素瘤和抗新生血管形成作用的研究[J].中國獸醫科學，2015，45(1):97-103.

[15]聶奔.納米雄黃對人皮膚鱗狀細胞癌A431細胞株增殖抑制及誘導凋亡作用的研究[D].濟南：山東中醫藥大學，2012.