氟馬西尼對老年患者腹腔鏡膽囊切除術后的促醒作用*

汪俊 汪青 王焱

(巴中市中心醫院麻醉科，四川 巴中 636000)

氣管插管全麻是臨床較為常見的麻醉方式，但全麻術后恢復期有麻醉藥物殘余，易致嗆咳、蘇醒延遲、躁動等，部分可能出現術后認知障礙、上呼吸道梗阻等不良事件，老年人尤為明顯。咪達唑侖屬于苯二氮 類藥物，具有誘導迅速、平穩的特點，常用于麻醉誘導、術中麻醉維持中，但術后容易引起蘇醒延遲。氟馬西尼是目前臨床上苯二氮類藥物唯一的拮抗藥，可對咪達唑侖產生拮抗，阻斷其對中樞的作用，迅速消除全麻圍手術期因咪唑安定使用產生的鎮定和催眠作用；用藥安全性較高，對圍手術期血流動力學無明顯不良影響[1]。為了解氟馬西尼對老年患者的全麻蘇醒期恢復的影響及用藥安全性，本文選取62例擇期腹腔鏡膽囊切除術全麻的老年患者作為研究，開展隨機對照研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年2月～2016年2月醫院擇期在全麻下行腹腔鏡膽囊切除術的老年患者62例，納入標準：年齡>60歲；美國麻醉醫師協會(ASA)Ⅰ～Ⅱ級；無明顯心、肺、肝、腎功能障礙及呼吸道疾病。排除標準：嚴重心、肺、肝等功能障礙；神經內分泌性疾病；術前存在嚴重高血壓、冠心病；意識障礙、癡呆、術前存在神經精神系統疾病；入組前2周使用過苯二氮類藥物；造血系統疾病；過敏體質。經醫院倫理委員會通過，患者均了解并自愿簽署知情同意書。采用隨機數字表法將患者分為氟馬西尼組和對照組，各31例。氟馬西尼組中，男性13例，女性18例，年齡62～80歲，平均(70.16±2.97)歲；體重50～79kg，平均(61.85±3.69)kg；術前心功能分級：Ⅱ級19例，Ⅲ級12例。對照組中，男性11例，女性20例，年齡64～81歲，平均(72.05±3.04)歲；體重51～81kg，平均(62.34±3.87)kg；術前心功能分級：Ⅱ級20例，Ⅲ級11例。兩組患者性別、年齡、體重、心功能分級比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 麻醉方法 兩組均于術前30min肌注苯巴比妥鈉0.1mg，阿托品0.5mg。入手術室后開放靜脈通道，監測心率、血氧飽和度、平均動脈壓(MAP)、腦電雙頻譜指數(BIS)等。麻醉誘導：咪達唑侖0.05mg/kg、芬太尼2μg/kg、丙泊酚2mg/kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg，待患者失去意識后行氣管插管。麻醉維持：1%～2.5%七氟烷復合瑞芬太尼0.05～0.2μg/(kg·min)吸入，1～2μg/(kg·min)順式阿曲庫銨靜脈泵注，術中BIS維持40～65。術前10min停止注射肌松藥物，術畢停用瑞七氟烷、瑞芬太尼。待出現吞咽、咳嗽反射，潮氣量>6ml/kg，通氣指標良好時，氟馬西尼組給予4μg/kg靜脈推注，15s內推注結束；根據鎮靜/警覺評分標準(OOA/S)評估患者意識和神志，每間隔1min評估1次，若無反應追加氟馬西尼0.1mg，直至OOA/S評分>4分。對照組給予等量生理鹽水。

1.3 觀察指標 ①記錄兩組麻醉時間、呼喚睜眼時間、拔管時間(BIS≥85時拔管)；②記錄兩組術畢(T0)及氟馬西尼首量1min(T1)、2min(T2)、3min(T3)、5min(T4)、10min(T5)、20min(T6)7個時間點OOA/S評分及BIS值比較；比較T0、T4、T5、T6心率(HR)、平均動脈壓變化(MAP)。OOA/S評分標準：1分：晃動、輕微刺激患者均無反應；2分：對晃動、輕微刺激有反應；3分：大聲呼喚后有反應；4分：正常語調呼喚反應冷淡；5分：正常語調呼喚反應迅速。BIS標準：清醒：85～100；鎮靜狀態：65～84；全麻狀態：40～64。③術前1d、術后6h、24h、72h發放MoCA評估患者的認知功能，評分0～30分，≥26分正常；術后兩個以上時間點低于術前2分，提示存在認知功能障礙，記錄術后24h、72h認知功能障礙發生率。

1.4 統計學方法 采用統計學軟件SPSS19.0處理數據，計數資料采用(%)表示，行2檢驗，計量資料采用均數±標準差表示，不同時間點比較采用方差齊性檢驗，兩兩組間比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組恢復時間及拔管時間比較 兩組麻醉時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)；氟馬西尼組呼喚睜眼時間、拔管時間短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

Table1Comparisonofrecoverytimeandextubationtimebetweenthetwogroups

組別n麻醉時間呼喚睜眼時間拔管時間氟馬西尼組314269±359413±159986±103對照組314081±408697±2861364±246t192648327892P005900000000

2.2 兩組不同時間點OOA/S評分、BIS值比較 與T0點時比較，氟馬西尼組T1～T4點時OOA/S評分、BIS值上升，對照組T2～T4點時OOA/S評分、BIS值上升，差異有統計學意義(P<0.05)；氟馬西尼組T1～T4點時OOA/S評分、BIS值均高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組T5～T6點時OOA/S評分、BIS值比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

Table2ComparisonofOOA/SscoreandBISvaluebetweentwogroupsatdifferenttimepoints

組別nOOA/S評分(分)BIS值氟馬西尼組31T016229±226T1206±061①②7310±302①②T2312±067①②8124±341①T3397±084①②8297±387①②T4438±076①②8408±376①②T558846±346T659106±429對照組31T016315±208T116518±257T2164±043①6916±287①T3297±075①7305±294①T4368±084①7629±318①T558516±419T658905±413

注：與T0點比較，①P<0.05；與對照組不同時間點比較，②P<0.05

2.3 兩組不同時間點HR、MAP比較 與T0點時比較，兩組T5點時HR升高，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組T4～T6點時MAP比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組T4～T6點時HR、MAP比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

Table3ComparisonofHRandMAPatdifferenttimepointsintwogroups

組別nHR(次/min)MAP(mmHg)氟馬西尼組31T07346±5297516±497T47164±6947798±516T58168±759①7813±624T67697±5697715±597對照組31T07426±3697703±513T47316±5977826±631T58064±638①8049±617T67706±6347805±622

注：與T0點比較，①P<0.05

2.4 兩組術后24h、72h認知功能障礙發生率比較 氟馬西尼組術后24h認知功能障礙發生率低于對照組，而術后72h比較，兩組無明顯差異，見表4。

表4兩組術后24h、72h認知功能障礙發生率比較[n×(10-2)]

Table4Comparisonofcognitivedysfunctionbetweentwogroupsat24hand72hafteroperation

組別n術后24h術后72h氟馬西尼組311(323)0(000)對照組317(2258)2(645)241672067P00230151

3 討論

咪達唑侖屬于苯二氮類藥物，可作用于腦組織中苯二氮受體，發揮鎮靜、抗焦慮等作用，不僅具有麻醉迅速、不良反應少、麻醉效果確切等特點，還可減少麻醉性鎮痛藥物用量，在麻醉誘導、維持中應用較為廣泛[2]。然而，該藥物的中樞鎮定時間長，容易造成術后蘇醒時間延長[3]。老年患者受脂肪組織增加、肝腎功能下降等因素的影響，對咪達唑侖的代謝速度減慢，可能增加麻醉風險。

氟馬西尼是目前苯二氮類藥物的唯一拮抗劑，起效時間短，拮抗時間長，可維持90～120min以上；作用于人體內苯二氮類藥物受體，可完全或部分逆轉其引起的遺忘、精神運動損傷，減少對認知功能的損害；作用于γ-氨基丁酸受體發揮催醒作用[4]。全麻術后，嗆咳、吞咽反射、相關呼吸指標恢復正常時，可根據患者意識恢復情況分次使用氟馬西尼0.3～0.7mg，拮抗咪達唑侖的殘余作用，有利于早期拔管[5-6]。值得注意的是，氟馬西尼對興奮呼吸中樞無明顯作用，需肌松完全恢復后再用藥。本組研究中，氟馬西尼組呼喚睜眼時間、拔管時間短于對照組(P<0.05)，說明氟馬西尼可縮短全麻患者術后蘇醒時間。Sutherland等[7]開展的一項雙盲、安慰劑對照研究發現，氟馬西尼可逆轉二氮類藥物麻醉藥物的鎮靜效果，縮短術后呼之睜眼時間。Rabelo等[8]研究報道，發現全麻后注射氟馬西尼的患者術后蘇醒時間短于未經過特殊處理的患者。李榮等[9]以全麻下腹腔鏡膽囊切除術患者作為研究對象，其中F組術畢靜脈注射氟馬西尼患者，C組采用生理鹽水作對照組，發現F組清醒時間為8.5min，C組清醒時間為12.1min，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

OOA/S評分和BIS是評估咪達唑侖鎮靜深度的重要指標，其中OOA/S評分可反映全麻患者自主意識恢復情況；BIS主要反映大腦皮層興奮或抑制狀態，與鎮靜深度、意識等密切相關，對臨床控制麻醉藥物劑量有指導意義，有利于降低麻醉風險[10-11]。本研究中，氟馬西尼組T1～T4點時OOA/S評分、BIS值均高于對照組(P<0.05)，說明氟馬西尼可提高全麻手術患者OOA/S評分、BIS值。自華芬[12]探討全麻術后催醒氟馬西尼的應用情況，發現全麻下腹部手術患者給予氟馬西尼拮抗的患者BIS評分低于生理鹽水拮抗的患者(P<0.05)，本研究結果與其一致。國外研究指出，氟馬西尼可縮短鎮定時間，提高BIS值[13]。

本研究中，兩組患者血流動力學比較，差異無統計學意義(P>0.05)，說明氟馬西尼對老年腹腔鏡膽囊切除術患者血流動力學無影響。徐杰等[14]研對比急診內鏡檢查應用咪達唑侖(對照組)和氟馬西尼(觀察組)的效果，發現兩組檢查期間血流動力學比較差異無統計學意義(P>0.05)。認知功能障礙是全麻術后較為常見的并發癥狀，對術后康復有負面影響。有研究指出，過度鎮定是認知功能障礙的重要危險因素[15]。全麻狀態下，腦部供血減少，腦組織缺血、缺氧，易術后認知功能功能障礙。有文獻報道，全麻患者術后認知功能障礙發生率為15.3%～25.7%[16-17]。本組研究中，氟馬西尼組術后24h認知功能障礙發生率低于對照組(P<0.05)，說明氟馬西尼可降低全麻手術患者術后認知功能障礙發生率。一項動物研究指出，氟馬西尼可減輕鹽酸氯胺酮麻醉大鼠的記憶功能[18]。王婷等[19]研究中發現與生理鹽水對比，老年患者全麻后給予氟馬西尼，可提高MMSE評分，降低認知功能障礙發生率。

本研究還存在局限性：①研究對象較少，有待擴大研究范圍，進行大范圍、多中心、前瞻性研究，提高研究結果的客觀性；②老年患者使用氟馬西尼劑量過高可能引起蓄積中毒，老年全麻患者的最佳用藥劑量還有待進一步分析；③麻醉后蘇醒延遲是多方面的原因，如腦機能不全、低溫、低血氧癥、局麻藥物毒性反應等，若非麻醉藥物引起的術后蘇醒延遲，使用催醒藥，不僅無法取得預期的效果，還可能帶來不同程度的副作用。因此，如何結合使用副作用小的非藥物性催醒方法是未來麻醉催醒的研究方向。

4 結論

氟馬西尼可提高老年腹腔鏡膽囊切除術患者OOA/S評分、BIS值，促使患者清醒，早期拔除氣管插管，降低術后認知功能障礙發生率，且對血流動力學無明顯影響。

【參考文獻】

[1]Cicarelli DD, Rojas-álvarez NE, Fuller P,etal. Effect of flumazenil on recovery from general anesthesia with isoflurane: A randomized controlled trial[J]. Colombian Journal of Anesthesiology, 2016, 44(1):8-12.

[2]Abraham J, Kaur B. Evaluation of midazolam as an intravenous induction agent for general anaesthesia:comparision with thiopentone. [J]. European Urology Supplements, 2015, 14(6):e1256-e1256.

[3]Che-Hao H, Yung-Chi H, Huang GS,etal. Isoflurane compared with fentanyl-midazolam-based anesthesia in patients undergoing heart transplantation:A retrospective cohort study[J]. Medicine, 2016, 95(35):e4699.

[4]entürk, Selvi O, zer Z. Does Flumazenil effect the anesthetic agents other than benzodiazepines : Case report[J]. Anestezi Dergisi, 2015, 23(2):104-106.

[5]Safavynia SA, Keating G, Spiegel I,etal. Effects of γ-Aminobutyric Acid Type A Receptor Modulation by Flumazenil on Emergence from General Anesthesia[J]. Anesthesiology, 2016,12(1):147-158

[6]Cicarelli DD, álvarez NER, Fuller P,etal. El efecto de flumazenil sobre la recuperación de anestesia general con isoflurano: una prueba aleatorizada controlada[J]. Revista Colombiana De Anestesiología, 2016, 44(1):8-12.

[7]Sutherland L, Hershfield N, Shaffer E,etal. Flumazenil, a Benzodiazepine Receptor Anatagonist, in the Reversal of Conscious Sedation following Gastroscopy. A Placebo Controlled, Dose Finding Study[J]. 2016, 5(6):209-213.

[8]Rabelo N, Machado F. Critical Analysis of Sedation and Analgesia in Severe Head Trauma[J]. Arq Bras Neurocir, 2016, 35(2):135-147.

[9]李榮,張中軍.氟馬西尼對丙泊酚全憑靜脈麻醉患者恢復期腦電雙頻指數和認知功能的影響[J].江蘇醫藥,2015,41(12):1450-1451.

[10] Ogawa Y, Iwasaki K, Aoki K,etal. The Effects of Flumazenil After Midazolam Sedation on Cerebral Blood Flow and Dynamic Cerebral Autoregulation in Healthy Young Males.[J]. Journal of Neurosurgical Anesthesiology, 2015, 27(4):275-81.

[11] 紀浩聰,黃卓梅,楊驥云.Narcotrend與BIS監測在患兒七氟醚吸入麻醉的比較[J].臨床麻醉學雜志,2015,31(2):139-140.

[12] 自華芬.全憑靜脈麻醉術后催醒氟馬西尼的臨床研究[J].湖南中醫藥大學學報,2016,36(A02):628-628

[13] Pambianco DJ, Cash BD. New horizons for sedation: The ultrashort acting benzodiazepine remimazolam [J]. Techniques in Gastrointestinal Endoscopy, 2016, 18(1):22-28.

[14] 徐杰,李偉,方建飛.咪達唑侖及氟馬西尼在急診內鏡檢查中的應用價值[J].臨床軍醫雜志,2015,43(1):96-98.

[15] 務軍.高齡全膝關節置換的不同鎮痛方式:認知功能障礙發生率比較[J].中國組織工程研究,2015,19(26):4139-4143.

[16] Sanches VLS, Pietrobon RS, Schmidt AP,etal. Effects of Single Low Dose of Dexamethasone before Noncardiac and Nonneurologic Surgery and General Anesthesia on Postoperative Cognitive Dysfunction—A Phase III Double Blind, Randomized Clinical Trial[J]. Plos One, 2016, 11(5):e0152308.

[17] Ovezov AM, Knyazev AV, Panteleeva MV,etal. Postoperative encephalopathy: Pathophysiological and morphological bases of its prevention under general anesthesia[J]. 2015, 7(2):61.

[18] 馮繼澤,周敬淳,謝娟華.氟馬西尼對鹽酸氯胺酮麻醉大鼠學習記憶功能的影響[J].中國老年學,2016,36(12):2856-2857.

[19] 王婷,葉力肯·葉爾道來提,米日古麗,等.全麻老年患者術后靜注氟馬西尼影響認知功能和S100β蛋白的表達研究[J].河北醫學,2017,23(3):408-411.