朗格漢斯細胞組織細胞增生癥2例分析

羅專波 黃小萍 徐寧 李晨蔚 樸正華

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一類罕見的疾病，以組織單克隆朗格漢斯細胞增生、浸潤、肉芽腫形成，導致器官功能障礙為主要臨床特征。根據器官受累的范圍，LCH分為單個器官受累、多器官受累和多系統受累。LCH的發病機制、病理生理過程、治療和預后仍有待于進一步闡明。現將2016年3月至2017年3月寧波市第一醫院呼吸內科收治的2例LCH患者的臨床資料進行報道，并復習有關LCH的研究進展，以提高對本病的認識。

1 臨床資料

例1 患者女性，33歲。因“咳嗽、咳痰1月余”于2016年6月1日入院。患者1個月前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰，痰白量少，于2016年5月18日在當地醫院行肺部CT檢查示：兩肺多發病灶伴空洞形成。經抗感染治療后效果不佳轉來我院。患者既往有吸煙史（10包·年），近3個月來吸煙量有所增加，無粉塵接觸史。發現“子宮肌瘤”10余年。入院后體檢：體溫36.8℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓108/62 mmHg。意識清楚，軀干、四肢無皮疹，淺表淋巴結未觸及腫大，雙肺語顫對稱，無增減，叩診清音，兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心律齊，70次/min，無雜音。腹平軟，肝脾不大。雙下肢無浮腫。血生化檢測：肝、腎功能、電解質、血糖、血脂正常；動脈血氣分析：pH 7.39，PaO282mmHg，Pa－CO242mmHg，動脈血氧飽和度（SaO2）95%；血常規檢查：RBC 3.98×1012/L，Hb 91g/L，WBC 8.04×109/L，中性粒細胞71.1%，淋巴細胞14.1%，嗜酸性粒細胞3.7%；腫瘤標記物陰性；風濕全套：抗核抗體1:320，核型呈顆粒型，其余均陰性。腹部B超檢查示：肝、膽、脾、胰及雙腎未發現異常。顱骨、肋骨、骨盆、四肢長骨X線平片均未發現骨質破壞。副鼻竇X線平片未見急慢性鼻竇炎征像。肺功能檢測示：一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）83.6%，FEV1占預計值90.2%，FVC占預計值72%，肺泡CO彌散功能正常。胸部增強CT檢查示：雙肺多發大小不等的類圓形結節樣高密度影，直徑4～11mm，病灶呈多樣性，可見實性結節、磨玻璃樣結節，部分融合，部分病灶內可見空洞，壁薄，中空，內無氣液平面。增強后實性結節強化不明顯（圖1a）。對比外院CT，肺部病灶增多，部分出現融合。氣管鏡下可見支氣管黏膜較蒼白，似有白色薄膜覆蓋，肺泡灌洗液細胞以淋巴細胞為主，占81%，灌洗液細菌培養、真菌培養陰性，經支氣管鏡肺活檢術（TBLB）提示未見惡性腫瘤細胞。對右肺下葉融合病灶行CT引導下經皮肺穿刺，病理提示：少量肺組織，肺泡腔內見少數組織細胞。為明確診斷，患者于2016年6月13日轉胸外科行胸腔鏡下左肺結節活檢術，病理報告示：左肺上葉結節內見上皮樣細胞聚集伴大量嗜酸性粒細胞浸潤，多灶性病變，小者最大徑約0.2cm，最大者體積1.0cm×0.8cm×0.6cm；免疫組化結果示：腫瘤細胞 S－100（+）、CD1a（+）、CD68（+）、LCA（+）、CK（pan）（－）、Ki－67（+）（陽性率＜5%）（圖 2，見插頁）。明確診斷為LCH。囑患者嚴格戒煙。鑒于疾病進展快，給予強的松片10mg，3次/d，口服。間斷服用祛痰藥物鹽酸氨溴索。未行其他特殊治療。患者咳嗽癥狀消失，無其他不適主訴。1個月后復查胸部CT示雙肺結節性和囊性病變基本消失（圖1b）。

圖1 例1患者入院時及復查的胸部CT（a：雙肺多發大小不等的結節，部分病灶內可見壁薄空洞；b：病灶基本吸收）

例2 患者女性，69歲。因“軀干部紅色斑丘疹半年，頸部淋巴結腫大1個月”于2017年1月4日入院。患者半年前無誘因下逐步出現腋下、背部粟粒至硬幣大小紅斑、丘疹，伴瘙癢，有脫屑。曾就診皮膚科，考慮“銀屑病”，給予藥物外敷處理后未好轉，1個月前發現頸部淋巴結腫大，無畏寒、發熱、咳嗽、咳痰，無胸痛等不適，皮疹有加重趨勢，遂來我院就診。否認吸煙、嗜酒史。既往有“高血壓”病史10余年，口服纈沙坦80mg治療，血壓控制可。入院后體檢：體溫36.5℃，脈搏76次/min，呼吸19次/min，血壓135/90 mmHg。意識清楚，背部、腳踝處可見紅色斑疹，伴脫屑，雙側鎖骨及腋下、腹股溝可捫及腫大淋巴結，邊界清，無壓痛。兩肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心律齊，心率76次/min，無雜音。腹平軟，肝脾不大。雙下肢無浮腫。血常規檢查：RBC 4.15×1012/L，Hb 12.7 g/L，WBC 3.49×109/L，中性粒細胞 55.1%，淋巴細胞30.9%，嗜酸粒細胞0.09%；血生化檢測：谷氨酰轉移酶 14 U/L，堿性磷酸酶80 U/L，AST 15U/L，ALT 9U/L；腫瘤標記物陰性；風濕全套：陰性。抗鏈球菌溶血素 O：＜25U/ml；C 反應蛋白（CRP）、類風濕因子、甲狀腺功能均正常。患者腋下、腹股溝、頸部淋巴結B超檢查提示淋巴結增大。顱骨、肋骨、骨盆X線平片均未發現骨質破壞。骨髓活檢示：造血組織約占骨髓面積50%，粒紅比例正常，粒系各階段可見，未見幼稚粒細胞增多，紅系各階段可見，巨核細胞數量大致正常，各階段可見。胸部CT檢查示：左肺上葉多發小結節，炎性肉芽腫考慮；兩肺下葉局限間質性改變。患者于2017年1月12日行右側頸部淋巴結活檢術，病理報告示：淋巴組織增生，濾泡間大量組織細胞樣細胞浸潤，疑為組織細胞增生性病變，進一步免疫組化檢查結果示CD68（+）、CD1a（+）、S－100（+）、CD20生發中心（+）、CD79a生發中心（+）、Ki－67（+）（陽性率 20%）（圖 3，見插頁）。結果支持LCH。排除用藥禁忌后，于1月24日開始使用COP方案化療[環磷酰胺（CTX）0.8mg d1，長春地辛（VDS）4mg d1，地塞米松（DXM）15mg d1～5]4個療程，復查淋巴結明顯縮小，皮疹亦有所好轉，患者定期隨訪中。

2 討論

LCH是一種病因及發病機制均不明的少見疾病,發病率約為3/100～5/100萬，男性發病率高于女性[1]。目前研究認為LCH是由于朗格漢斯細胞的克隆性增殖而形成的腫瘤性疾病[2],主要特征是機體的不同器官組織發生肉芽腫性病變,可同時累及1個或多個器官組織[3]。LCH累及肺部可分為兩類:一類是肺部受累僅僅是全身多個器官病變之一，多見于小兒；另一類是單獨肺部受累,無其他器官病變，主要發生在成年人，如本文例1。單獨肺部受累的LCH非常罕見,國內外多為個案報道[4]。

超過90%的肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（PLCH）發生于吸煙者，0～20歲是發病高峰。目前公認PLCH的發病與吸煙密切相關。煙霧可能是導致朗格漢斯細胞在肺內募集的始發因素[5]。吸煙者的肺中蛙皮素顯著增加，蛙皮素是神經內分泌細胞產生的一種神經肽類，對單核細胞有顯著的趨化作用，能夠促進上皮細胞和成纖維細胞的有絲分裂，并且刺激細胞因子的分泌[6]。煙草糖蛋白以及其他具有調節功能的糖肽（如粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子、IL－2、TNF）也可能對發病起到一定的作用[6]。本文例1患者為年輕女性，且有長期吸煙史,與上述一致。

除肺以外，LCH可發生在骨骼系統、皮膚、淋巴結、肝臟、脾臟、生殖器、腎臟及胸腺等。如本文例2同時累及全身淋巴結及皮膚。許霞等[7]對160例確診為LCH患者的臨床特征分析提示淋巴結受累者占8.1%，皮膚損害占3.1%；但朱里等[8]總結了1994－2007年國內期刊上發表的個案報道及回顧性分析，共納入918例患者，其中有皮膚損害510例（55.5%），文獻報道之間差異較大。目前皮膚病變型LCH在成人中的真正發病率尚不清楚，可能有些皮膚病損較輕或為早期而難以識別，因而被漏診或誤診。尚需要大樣本多中心臨床研究進一步明確。

由于成人LCH患者的臨床特征無特異性，并且該病多發生于兒童，很容易被臨床醫師誤診、誤治，誤診率為7.5%～59.1%[9－10]。本文中2例患者均存在不同程度誤診，例1曾被誤診為肺惡性腫瘤、肺真菌感染；例2被誤診為淋巴瘤、銀屑病。分析誤診原因可能為本病成人中發病率低，導致臨床醫師對此病診斷經驗不足；另一原因是此病臨床表現復雜多樣，且無特征性，尤其是早期病變，臨床癥狀較輕，更加難以識別。因此，在臨床實踐中，我們應開拓思路，高度重視與LCH的鑒別。LCH確診依賴于病理，通常在光鏡下可見朗格漢斯細胞，有特異性核溝，免疫組化檢查膜表面CD1a抗原、CD68抗原、S-100蛋白均應陽性[11]，本文患者淋巴結及肺結節切除腫塊免疫組化檢查符合上述結果。

LCH的治療方法包括手術治療、放療、化療，或幾種方法的聯合治療。對于單獨肺部受累患者，戒煙是目前最常采用的治療方法，戒煙可以穩定病情，減緩病變進展，甚至有報道發現戒煙可使患者主觀癥狀和CT表現完全消失[12]。但戒煙對患者長期生存率和病死率的影響有待進一步闡明。對于臨床癥狀較重或進展較快的患者可使用糖皮質激素治療。初始劑量為潑尼松0.5～lmg/（kg·d），之后逐漸減量，連續服用 6～12 個月[13]。例 1 患者肺部CT進展快，結節病灶出現融合，我們在指導其戒煙基礎上，給予糖皮質激素口服治療后效果顯著，肺部影像學表現迅速好轉，與上述相符。對于慢性復發性、頑固性、進展性多系統受累患者，目前尚無統一治療方案。Gadner等[14]研究表明，長春新堿聯合甲潑尼龍方案可作為LCH多系統疾病者的一線治療方案；Girschikofsky等[15]報道阿糖胞苷、依托泊苷、克拉屈濱等也可作為LCH的化療藥物；此外，最近有研究發現BRAFV600E基因突變可見于部分LCH患者，將針對該突變的靶向藥物威羅菲尼用于伴BRAFV600E基突變陽性的LCH患者，可取得較好的療效[16-17]，為該病提供了一種新的治療方法。本文例2應用COP方案4個療程后獲得了較好的療效，也進一步證實了上述結論。

LCH患者一般預后良好，在治療后病情趨于穩定甚至治愈，但部分患者可出現尿崩癥、生長激素不足、長期肝臟和肺功能異常、不伴有肝功能異常的膽管炎、脊柱或肢體的畸形等并發癥。本文2例患者尚未見上述并發癥，隨訪至今，目前情況良好。

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