糖調(diào)節(jié)異常合并非酒精性脂肪性肝病患者血內(nèi)皮素-1與胰島素抵抗的相關(guān)性研究

褚韋韋 官莉莉 黃迪華 任躍忠

隨著生活方式的改變和人口老齡化，我國糖代謝異常、脂代謝異常和動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者數(shù)均明顯增加。糖尿病是一種代謝性疾病，但主要損害表現(xiàn)為血管病變，是心血管疾病主要的獨立危險因素之一。2015年《糖代謝異常與動脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診斷和治療指南》還指出按目前血糖標(biāo)準(zhǔn)診斷為糖尿病患者時，60%以上已存在動脈粥樣硬化性病變（AS）[1]。糖尿病前期的血糖調(diào)節(jié)受損（impaired glucose regulation，IGR）階段，已存在早期 AS，此時進行干預(yù)可減少糖尿病和心血管事件的發(fā)生率，并減少醫(yī)療費用。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是21世紀(jì)全球重要的公共健康問題之一，也是我國重要的慢性肝病問題。NAFLD和ASCVD的發(fā)生、發(fā)展及其預(yù)后近幾年來也越來越受到人們關(guān)注。目前研究認為NAFLD的出現(xiàn)可能不僅是ASCVD發(fā)生的標(biāo)志，甚至是ASCVD的早期中間狀態(tài)[2]。在IGR人群中NAFLD與心血管疾病有關(guān)，是獨立于代謝綜合征的心血管疾病危險因素[3]。血管內(nèi)皮功能損傷是AS的始動和核心環(huán)節(jié)，已明確是多種心血管疾病的基礎(chǔ)[4]。血內(nèi)皮素－1（ET－1）是反映血管內(nèi)皮功能損傷程度的敏感指標(biāo)之一。目前國內(nèi)外關(guān)于糖尿病合并NAFLD患者的內(nèi)皮功能改變報道比較多，但IGR合并NAFLD患者的內(nèi)皮功能改變鮮有報道，為此筆者擬通過研究觀察尚未發(fā)生ASCVD的IGR合并NAFLD患者血ET－1水平，了解此類患者血管內(nèi)皮功能的變化，并探討其與胰島素抵抗（IR）間的關(guān)系，為糖尿病和ASCVD的合理防治提供重要依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2012年4月1日至2013年11月31日就診于紹興市人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科的IGR患者92例，男 74 例，女 18 例，年齡 36～84（58.1±11.5）歲。所有患者通過行75g葡萄糖耐量試驗（OGTT），符合1999年WHO糖調(diào)節(jié)異常診斷與分型標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近2周內(nèi)合并炎性疾病；（2）伴發(fā)惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病；（3）并發(fā)動脈粥樣硬化：均符合以下至少一條標(biāo)準(zhǔn)：動態(tài)心電圖和超聲心動圖或冠狀動脈造影確診的臨床型冠心病；頭顱CT確診的腦梗死；多普勒超聲檢查頸動脈和（或）雙下肢動脈血管壁硬化斑塊或血栓形成；（4）酒精攝入量男性＞20g/d，女性＞10g/d；（5）甲狀腺功能減退，病毒性、藥物性、自身免疫性肝炎，肝硬化，近期服用減肥藥、糖皮質(zhì)激素、雌激素者及應(yīng)用胰島素者。NAFLD經(jīng)腹部超聲診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《非酒精性脂肪性肝病診療指南》的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。按照是否合并NAFLD分為IGR組（A組）58例和IGR合并NAFLD組（B組）34例。A組男39例，女10例，平均年齡（59±12）歲；B 組男 35例，女 8例，平均年齡（53±11）歲。兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 記錄兩組患者主要病史，根據(jù)體重、身高計算BMI，并進行常規(guī)并發(fā)癥檢查，明確患者并發(fā)癥情況；同時于患者入院次日留取空腹血樣20ml，檢測ET－1、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1C）和 TG、TC、LDL－C、HDL－C、ALT、AST、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平。ET－1試劑盒采用北京科美東雅生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)的碘[125I]－ET－1藥盒，并采用放射免疫法測定。氧化酶法測定FPG，口服葡萄糖耐量試驗2h血糖（PBG）。HbA1C用美國 Bio－Rad公司的 VariantⅡ糖化血紅蛋白測定儀，采用高效液相色譜法測定。采用酶法測定 TG、TC、LDL－C、HDL－C、ALT、AST、GGT 水平，試劑均由北京利德曼生化技術(shù)有限公司提供嚴(yán)格按照說明書操作，使用全自動生化儀測定。

1.3 IR的評估 采用穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）、胰島素作用指數(shù)（IAI）以及定量胰島素敏感性指數(shù)（QUICKI）來評估IGR患者的IR程度：HOMA－IR=FPG（mmol/L）×FINS（U/L）/22.5；IAI=1/（FPG×FINS）；QUICKI=1/（1ogFPG+logFINS）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料進行正態(tài)性檢驗，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)（FINS、HOMA－IR、IAI、QUICKI）進行對數(shù)轉(zhuǎn)換，以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床特征的比較 B組患者體重、BMI、收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、ALT、AST、TG 均明顯高于A組（均P＜0.05），HDL－C明顯低于A組（P＜0.05）。兩組間 HbA1C、TC、GGT、LDL－C 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均 P ＞0.05），詳見表 1。

2.2 兩組患者ET－1水平和IR程度的比較 B組血ET－1、HOMA－IR、FINS水平均明顯高于A組（均P＜0.05），IAI、QUICKI明顯低于 A組（P＜0.05），兩組間 FPG、PBG差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表2。

2.3 IGR合并NAFLD患者血ET－1水平和IR的相關(guān)性分析 對B組患者行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示血ET－1與體重、BMI、FINS、HOMA－IR均呈正相關(guān)（均P＜0.01），與 IAI、QUICKI均呈負相關(guān)（均P＜0.01），詳見表 3。

表1 兩組患者臨床特征的比較

表2 兩組患者ET-1及IR程度的比較

表3 IGR合并NAFLD患者血ET-1水平和IR的相關(guān)性分析

3 討論

IGR是指空腹和（或）餐后血糖高于正常但低于糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的代謝狀態(tài)，分為空腹血糖受損（IFG）和葡萄糖耐量異常（IGT），兩者既可獨立存在，又可合并存在，是介于正常血糖和糖尿病之間的中間代謝狀態(tài)。兩者的病理生理有所不同，但它們共同之處是均出現(xiàn)IR和胰島B細胞功能異常[5]。

NAFLD是一種與IR和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷，是以低濃度全身炎癥為特征的炎癥紊亂狀態(tài)，其病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌。目前被認為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)[6]。NAFLD的發(fā)病機制尚未完全清楚，目前占主導(dǎo)地位的觀點仍是“二次打擊”學(xué)說：第一次打擊主要是肥胖、脂代謝紊亂或是糖尿病及其他因素（諸如遺傳、藥物等原因）等伴隨的IR，導(dǎo)致肝細胞內(nèi)脂質(zhì)過量沉積；第二次打擊是脂質(zhì)過量沉積的肝細胞發(fā)生氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致線粒體功能障礙、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，肝星狀細胞的激活，從而產(chǎn)生肝細胞的炎癥壞死和纖維化[7]。本研究結(jié)果顯示IGR合并NAFLD的患者FINS、HOMA-IR明顯高于單純糖調(diào)節(jié)異常患者，而IAI、QUICKI明顯低于單純糖調(diào)節(jié)異常患者，提示糖調(diào)節(jié)異常合并NAFLD的患者IR更為嚴(yán)重，再次印證了IGR和NAFLD均以IR為共同的病理生理基礎(chǔ)。

同時，IR與致殘和致死率極高的心血管疾病相關(guān)聯(lián)；血管內(nèi)皮功能障礙又在心血管事件鏈發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要角色。近年來發(fā)現(xiàn)IR可以導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，同時血管內(nèi)皮功能障礙也能夠促進IR[8]。兩者之間形成惡性循環(huán)，相互促進，從而誘發(fā)高血壓、AS和冠心病等心血管事件的發(fā)生。糖毒性和脂毒性分別通過氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、糖基化終末產(chǎn)物及己糖胺生物合成途徑等促進了IR和血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。IR可通過增強內(nèi)皮細胞產(chǎn)生和釋放血ET-1，加重血管內(nèi)皮損傷[8]。ET-1由血管內(nèi)皮細胞分泌，是目前已知的縮血管作用最強的多肽，是反映血管內(nèi)皮功能損傷程度的敏感指標(biāo)之一，是早期血管動脈硬化的標(biāo)志之一。正常情況下血ET-1與一氧化氮（NO）的合成與釋放處于動態(tài)平衡，保持血管正常收縮和舒張狀態(tài)。血漿NO水平的降低及血漿ET-l水平的升高，兩者的動態(tài)平衡被破壞，提示血管內(nèi)皮功能受損。

前期有研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者無論有無大血管病變，其血ET-1水平均較正常組明顯升高，而并發(fā)大血管病變組血ET-1水平又明顯高于無并發(fā)癥組，提示患者血管內(nèi)皮功能的損傷先于臨床血管并發(fā)癥而存在，而在糖尿病并發(fā)大血管病變時，內(nèi)皮功能損傷則進一步加重[9]。該研究組還發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病合并NAFLD患者的血ET-1水平明顯高于單純2型糖尿病，而且2型糖尿病患者的血ET-1水平和IR明顯相關(guān)，合并NAFLD的患者存在更為嚴(yán)重的IR，分析認為可能是這類患者更易發(fā)生血管內(nèi)皮功能損傷，進而更易發(fā)生AS[8]。

本研究以未發(fā)生ASCVD的糖調(diào)節(jié)異常患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)伴有NAFLD的糖調(diào)節(jié)異常患者，其血ET-l水平明顯高于單純糖調(diào)節(jié)異常患者，且相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)ET-1與HOMA-IR呈正相關(guān)，與IAI、QUICKI呈負相關(guān)，提示糖調(diào)節(jié)異常患者的血ET-1水平和IR明顯相關(guān)，合并NAFLD的患者存在更為嚴(yán)重的IR，可能使這類患者加速演變?yōu)樘悄虿。装l(fā)生血管內(nèi)皮功能損傷，進而更易發(fā)生AS。

以往也有研究指出，對于確診冠心病或具有心血管高危因素的2型糖尿病患者，過于激進的降糖治療不僅不能有效降低大血管事件的發(fā)生率，反而可能增加降糖治療相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率甚至病死率。而這些研究共同的特點就是都選擇了有多年病史的高危人群，分析者均認為干預(yù)時機過晚是結(jié)果不理想的原因之一，因此早期篩查與干預(yù)被提到更為重要的地位上來。實際上早在IGR階段高血糖對于大血管的危害即己啟動，隨著糖尿病的形成及其病程的逐漸延長，這種損害將逐漸加重并可能進入難以逆轉(zhuǎn)的階段[10]。

綜上所述，合并NAFLD的IGR患者存在更為嚴(yán)重的IR，并更容易發(fā)生血管內(nèi)皮損傷。因此，IGR合并NAFLD患者更應(yīng)該重視IR的治療，盡早通過飲食、戒煙限酒、運動等生活方式的改變及藥物降脂、降壓，控制血糖，干預(yù)內(nèi)皮功能障礙，促進IGR的良性轉(zhuǎn)歸，從而達到降低心血管事件風(fēng)險，提高患者生活質(zhì)量，降低醫(yī)療成本的目的。

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