含多西環素、阿莫西林四聯方案根除幽門螺桿菌的療效觀察

陳嬌娥 吳建勝 黎宏章 金良敏 徐雪華 陳強 陳妮

幽門螺桿菌（Hp）感染在世界范圍內是一個普遍存在的問題，有研究表明我國人群目前Hp感染率仍達約50%[1]。Hp感染與消化系統多種疾病密切相關,包括慢性胃炎、消化不良、消化性潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、胃癌等，另外Hp感染還與其他系統多種疾病有關，威脅著人類的健康[2]。京都全球共識更強調了根除Hp可作為胃癌一級預防措施[3]。歐洲學者建議對人群中證實有Hp感染者實施根除治療[4]。然而，目前Hp對抗生素耐藥的形勢十分嚴峻，因此臨床上迫切需要尋找一種有效、經濟、安全、患者依從性高的根除治療方案以提高對Hp的根除率。四環素類藥物價格低廉，Hp對其耐藥率低，國內共識推薦其作為根除Hp的藥物之一，但是尚未推薦它與同樣低耐藥率的阿莫西林組合根除Hp。美國胃腸病學會發布的Hp感染治療指南中提及的一線治療或補救治療方案均也未提及該組合的方案[5]。阿莫西林與多西環素聯合四聯方案是否適合Hp的根除治療，其療程及其安全性如何均有待進一步研究明確。筆者在前期對本地區Hp抗生素耐藥研究的基礎上，進一步觀察了含阿莫西林、多西環素四聯方案不同療程的Hp根除率，評價該方案根除Hp的有效性、安全性和成本大小，以期為本地區今后臨床根除Hp選擇合理、有效的方案提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年1月至2016年12月就診于三門縣人民醫院消化內科門診的患者。參與研究的患者均自愿簽署知情同意書。納入標準：（1）經胃鏡檢查確診為慢性胃炎或消化性潰瘍；（2）13C呼氣試驗陽性或Hp培養陽性；（3）初次根除Hp；（4）近3個月未因其他原因應用抗生素治療；（5）治療前2周未使用過 H2受體阻滯劑或質子泵抑制劑；（6）無胃手術史或惡性腫瘤病史。排除標準：（1）有嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病的患者；（2）妊娠、哺乳期婦女；（3）因其他原因依從性差，不能配合治療的患者。共納入符合入選條件的患者306例，其中男 157例，女 149 例，年齡 19～68（45.8±13.5）歲。按隨機數字表法分為 A、B、C、D、E、F 6組，每組 51例。A 組男 24例，女 27 例，年齡 20～66（45.6±10.5）歲；B 組男 28例，女 23 例；年齡 22～65（48.9±9.7）歲；C 組男 27 例，女24 例，年齡 19～63（44.8±10.3）歲；D 組男 25 例，女 26例，年齡 20～68（43.7±12.5）歲；E 組男 26 例，女 25 例，年齡 23～64（43.6±11.9）歲；F 組男 27 例，女 24 例，年齡19～67（45.3±13.6）歲。各組間性別、年齡、疾病病種、吸煙史等差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方案及療程 A組：阿莫西林1000mg、克拉霉素 500mg，2次/d；B 組：阿莫西林 1000mg、左氧氟沙星 200mg，2次/d；C 組：阿莫西林 1000mg、多西環素100mg，2次/d；上述 3組聯用枸櫞酸鉍鉀 600mg、艾司奧美拉唑 20mg，2 次/d，療程 14d。D、E、F 3 組用藥方案分別與A、B、C 3組相同，但療程均為10d。枸櫞酸鉍鉀和艾司奧美拉唑餐前至少隔開半小時服用，抗生素均為餐后即服。

1.2.2 藥物和費用 艾司奧美拉唑腸溶片（阿斯利康制藥，國藥準字H20046379）：20mg/片，每盒7片，單價65.69元/盒；枸櫞酸鉍鉀膠囊（麗珠集團，國藥準字H10920098）：0.3g/粒，每盒 40 粒，單價 29.20 元/盒；阿莫西林膠囊（香港澳美公司，HC20130016）：0.5g/粒，每盒20粒，單價12.71元/盒；克拉霉素片（浙江京新藥業，國藥準字H20065652）：0.25g/片，每盒24片，單價11.43元/盒；左氧氟沙星片（浙江醫藥，國藥準字H20033922）：0.2g/片，每盒12片，單價12.60元/盒；多西環素片（江蘇聯環藥業，國藥準字H32021266）：0.1g/片，每盒100片，單價0.07/片。各組1個療程藥物費用如下：A組365.90元，B組368.63元，C組341.19元，D組261.36元，E組263.31元，F組 241.27元。

1.2.3 療效及不良反應評價 入組患者在治療結束停藥至少4周后空腹行13C呼氣試驗檢查Hp根除情況，陰性視為根除成功，陽性視為根除失敗。采用按意向治療（intention totreat，ITT）分析和按治療方案（per-protocol populmion，PP）分析兩種方法評價治療效果，ITT分析包括對開始治療的病例進行統計分析（包含對脫落病例的評價），PP分析包括遵照方案完成治療計劃的病例進行統計分析。記錄治療過程中的不良反應并進行分析評價。

1.2.4 效益分析 入選病例嚴格按各組方案給藥及檢測手段評估療效，可基本排除其他影響因素。將各組每例患者1個療程的藥品費用作為成本（C），各方案的Hp根除率作為效果（E），計算成本-效果比值（C/E）。按PP分析，C/E越小，效益越高。

1.3 統計學處理 應用SPSS 19.0統計軟件，組間Hp根除率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 不同方案Hp根除率的比較 本研究中299例患者完成了試驗并進行了13C呼氣試驗檢查及隨訪，7例患者失訪。失訪例數各組分別為：A組3例，B組0例，C組1例，D組l例，E組0例，F組2例。6組患者Hp根除率比較詳見表1。

由表1可見，經PP分析，本研究6組患者各組間的Hp根率除比較，差異有統計學意義（χ2=16.146，P＜0.05）；14d 療程的 A、B、C 3 組及 10d 療程的 D、E、F 3組Hp根除率比較差異均有統計學意義（χ2=6.566、8.400，均P＜0.05）；同一方案不同療程兩兩比較（A與D組、B與E組、C與F組），Hp根除率的差異均無統計學意義（χ2=1.267、0.189、0.001，均 P ＞0.0）。

表1 6組患者Hp根除率比較

2.2 不同方案不良反應的比較 見表2。

表2 6組患者用藥后的不良反應比較（例）

由表2可見，各組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=2.093，P＞0.05）。主要不良反應表現為頭痛、頭暈、腹痛、腹脹、惡心、口苦、皮疹等，患者均可耐受，在停藥后癥狀自行消失，未出現嚴重的不良反應。

2.3 不同方案C/E的比較 見表3。

表3 不同方案C/E的比較

由表3可見，按PP分析，F組的效益高于其他各組。

3 討論

近年來Hp抗生素耐藥問題日益凸顯。傳統的經典PPI三聯方案（克拉霉素-阿莫西林/甲硝唑）的Hp根除率僅為60%～70%[6]。不同地區甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星等常用根除Hp藥物的耐藥率存在差異。據統計，我國甲硝唑的耐藥率達到50%～100%（平均73.3%），克拉霉素達0～40%（平均23.9%），阿莫西林耐藥率較低，為0～2.7%[7]。東南沿海兩省八個地區抗生素耐藥分析提示33.1%的分離菌株對抗生素有多重耐藥，其中甲硝唑加克拉霉素雙重耐藥率達13.0%，甲硝唑加左氧氟沙星雙重耐藥率達12.0%，甲硝唑加左氧氟沙星加克拉霉素三重耐藥率達7.4%[8]。本地區2010至2013年Hp耐藥率檢測顯示甲硝唑的Hp耐藥率＞93%；左氧氟沙星和克拉霉素的Hp耐藥率較高，且有較多多重耐藥菌株的出現；而阿莫西林、慶大霉素和呋喃唑酮的Hp耐藥率＜0.5%[9]。另有研究表明在我國Hp對阿莫西林、呋喃唑酮和四環素的耐藥率仍很低（分別為0～5%、0～1%、0～5%）[10-12]，應用這些抗生素根除 Hp 尚不需顧慮是否耐藥。基于以上研究，臨床可選擇價格不高，且易獲得的阿莫西林作為根除Hp的一線藥物。多西環素屬長效半合成四環素類，抗菌譜與四環素相似，抗菌活性比四環素強2～10倍，口服吸收迅速且完全，不易受食物影響，穩定性較四環素更佳，不良反應卻少于四環素。有研究表明在Hp根除失敗的患者中分離出的菌株對多西環素不產生繼發耐藥[13]。

本研究選擇耐藥率低的兩種抗生素阿莫西林、多西環素聯合艾司奧美拉唑、枸櫞酸鉍鉀組成四聯療法，對比其他含阿莫西林的抗生素組合的四聯療法，觀察不同組合、不同療程對初次根除治療患者的療效。發現對于初次治療的患者采用含阿莫西林、多西環素兩種抗生素的四聯療法，14d、10d方案Hp根除率分別高達92.00%(PP分析)和91.84%（PP分析），高于其他抗生素組合；同一抗生素組合14d、10d不同療程方案Hp根除率的差異無統計學意義，結合C/E分析，10d療程降低了患者的治療費用，且不良反應輕微，適合在本地區臨床推廣使用。

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