透明質酸對膝骨關節炎患者關節液中抵抗素和內脂素水平的影響

駱家偉 趙俊偉 黃傳文

廣東省東莞市謝崗醫院骨科，廣東東莞 523590

膝骨關節炎（KOA）是常見的退行性關節病，可導致疼痛畸形、活動受限等癥狀，甚至喪失生活自理能力[1]。據統計高達33.6%老年人患有KOA，給社會帶來巨大的經濟負擔[2]。其發生機制與結構完整性、生物力學異常、局部炎癥因子釋放有關[3-4]。透明質酸（HA）具有促進軟骨修復、改善關節功能的作用[5]，廣泛應用于KOA的治療。據報道抵抗素、內脂素對KOA起重要的調節作用[2]。因此，本研究觀察40例接受HA治療的KOA患者的療效，同時從抵抗素和內脂素的水平變化探討其可能的治療機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015年10月～2016年10月我院骨科門診接受HA治療的KOA患者40例。男14例，女26例；年齡50～75歲，平均（63.0±7.4）歲；病程3～9年，平均（4.4±2.8）年。記錄患者的病史、體重指數（BMI）。根據KL分級評價KOA嚴重程度，其中 2、3、4 級分別有 12、19、11 例。

1.2 診斷標準

參考中華醫學會風濕病學分會的KOA診斷標準。

1.3 納入標準

（1）符合KOA診斷標準；（2）患者性別不限，年齡50歲以上；（3）半年內未接受關節內注射藥物治療，未曾行抗風濕藥或免疫抑制劑治療，或手術治療病史；（4）無其他關節病，無全身性疾病：高血壓、糖尿病、腫瘤、嚴重心血管疾病等惡性或慢性疾病；（5）已簽署知情同意書、承諾完成隨訪者；（6）接受治療、隨訪順應性好的患者。符合以上各條納入試驗。

表1 各組一般資料比較（±s）

表1 各組一般資料比較（±s）

項目 KOA（n=40） KL2（n=12） KL3（n=19） KL4（n=9） F/χ2 P年齡（歲） 62.95±7.39 62.75±5.31 62.89±8.15 63.33±8.83 0.02 0.98性別（男/女） 14/26 5/7 4/15 5/4 0.49 0.78 BMI（kg/m2） 25.59±2.17 25.17±2.19 25.51±2.23 26.31±2.06 0.72 0.49

1.4 治療方法

關節腔注射HA（山東博士倫福瑞達制藥有限公司，Z10960062）。每次20mg。每周治療1次，連續5周為1個療程，共治療1個療程。

1.5 評價指標

SF-36評分[6]共4大類，其中心理因素包括心理健康、情緒角色；功能因素包括軀體功能、活力、社交功能、軀體角色受限；軀體疼痛和整體健康各為1類。

1.6 檢測指標

關節液中抵抗素和內脂素濃度檢驗方法：完成穿刺后先取1～2mL關節液，再給予玻璃質酸注射。期間注意減少血液混入，離心15min后收集上清，放于-80℃冰箱保存。所有標本收集完成后，一次性檢測抵抗素和內脂素水平。所有標本檢測前先室溫解凍1h，試劑盒室溫解凍30min。采用武漢華美生物科技公司的試劑盒。批內和批間的抵抗素和內脂素變異系數（CV）均為＜10%，單位均為ng/mL。

1.7 統計學方法

采用SPSS19.0軟件分析，計量數據用（）表示，治療前后的評分比較采用t檢驗；年齡和體重指數采用ANOVA分析比較，性別比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

組間年齡、性別、BMI的差異無統計學意義。見表1。

2.2 治療前后SF-36評分比較

KL2級患者的功能因素（G）、心理因素（X）、軀體疼痛（Q）和整體健康（Z）評分均比治療前提高（P＜0.05），而KL3、4級患者的四項評分較前未見明顯改變（P＞0.05）。治療后KL2級患者的評分均高于 KL3、4級（P＜ 0.01），而 KL3、4級兩組患者間評分比較無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 治療前后關節液中抵抗素和內脂素濃度變化

KL2級患者的抵抗素、內脂素水平較前顯著下降（-60.5%，P=0.01；-26.4%，P=0.02）； 而 KL3、4級患者治療前后無明顯變化（P＞0.05）。經治療后KL2級患者的抵抗素濃度均低于KL3、4級（P＜0.01），同時KL3級的濃度低于KL4級（P＜0.01）。經治療后KL2級患者的脂素水平均低于KL3、4級（P＜ 0.01），而 KL3、4級之間的濃度比較無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表2 治療前后SF-36評分比較（±s）

表2 治療前后SF-36評分比較（±s）

注：#表示治療后與KL3級比較，P＜0.05；*則表示與KL4級比較

維度分組 治療前 治療后 t P KL2 G 0.63±0.19 0.80±0.10 2.74#* 0.01 X 0.62±0.20 0.82±0.11 2.99#* ＜0.01 Q 0.53±0.30 0.88±0.10 3.83#* ＜0.01 Z 0.64±0.15 0.87±0.08 4.69#* ＜0.01 KL3 G 0.56±0.17 0.58±0.12 0.42 0.68 X 0.55±0.21 0.60±0.18 0.79 0.44 Q 0.45±0.16 0.48±0.17 0.56 0.58 Z 0.62±0.14 0.64±0.16 0.40 0.68 KL4 G 0.50±0.15 0.52±0.16 0.27 0.79 X 0.51±0.12 0.53±0.18 0.27 0.79 Q 0.37±0.09 0.41±0.18 0.60 0.56 Z 0.56±0.18 0.58±0.15 0.26 0.80

表3 治療前后關節液中抵抗素和內脂素濃度比較（±s）

表3 治療前后關節液中抵抗素和內脂素濃度比較（±s）

注：#表示治療后與KL3級比較，P＜0.05；*則表示與KL4級相比

組別 治療前 治療后 t P抵抗素（ng/mL）KL2 1.75±1.34 0.69±0.51#* 2.56 0.01 KL3 2.66±1.93 2.51±1.23* 2.46 0.06 KL4 3.39±1.81 3.98±1.13 0.82 0.41內脂素（ng/mL）KL2 4.24±2.55 3.12±1.16#* 2.50 0.02 KL3 5.63±1.92 5.23±1.24 0.76 0.45 KL4 6.81±1.95 6.01±1.35 1.01 0.33

3 討論

KOA好發于中年肥胖患者，肥胖可導致KOA的發病風險增加[7]，有研究表明肥胖會使發生KOA的風險增高2～10倍[8]。研究者認為可能是因為肥胖會引起下肢力線和股四頭肌肌力的改變，從而影響了KOA的發生發展[9-10]。但是如果僅從肥胖導致下肢的力線變化，就無法解析肥胖與非負重關節之間的關系[11]。近年發現由脂肪組織分泌的脂肪因子與KOA的發病有關。OA患者關節液中內脂素水平明顯高于正常人，且與Ⅱ型膠原正相關，證明內脂素與OA發病有關[12]。抵抗素亦與KOA有關[13]。HA因具有潤滑關節、緩沖關節作用而用于治療KOA。已有研究表明HA鈉可以明顯、持續地改善患者癥狀，并且長期治療效果也要優于關節內注射糖皮質激素[14-15]。但是其對KOA患者中抵抗素、內脂素的影響仍不清楚，本研究采用關節內注射HA治療KOA，并探討HA治療KOA效果以及對抵抗素和內脂素水平的影響。

研究發現抵抗素在類風濕性及創傷性關節炎患者中表達增高[16]，并可誘導基質金屬蛋白酶產生，上調IL-6、TNF-α等炎癥因子而加速軟骨細胞凋亡。內脂素近年才被發現在脂肪組織同樣也有表達[17]，可上調 IL-1β、IL-6、TNF-α 的表達，增加MMP活性，加速軟骨的分解代謝[18]。也有研究發現內脂素與OA的疼痛發生有關，可能是促進神經生長因子的表達，以及激活了煙酰胺磷酸核糖轉移酶[19]。HA大量存在于人類結締組織的基質中，可與CD44、ICAM-1等受體結合以促進細胞遷移、增殖，但有研究發現HA在KOA患者關節液中明顯減少。大量體內外實驗表明HA有助于延緩KOA進展，其中機制可能為通過促進軟骨細胞增殖、蛋白聚糖合成以延緩軟骨退變、促進其再生。同時，HA可減少炎癥因子、基質金屬蛋白酶合成，減少因痛覺神經敏感引起的OA疼痛[20]。本研究發現經治療后，KL2患者疼痛評分、內脂素、抵抗素均較治療前明顯下降。可能原因為HA減少內脂素、抵抗素的表達，降低炎性因子和基質金屬蛋白酶的表達，從而減輕炎癥反應并緩解疼痛。而治療后KL3、4級患者的內脂素持續高表達，疼痛未見明顯減輕。其中原因可能為KL3、4患者的內脂素、抵抗素大量表達，促進了炎癥反應，加速了關節軟骨降解的級聯反應，HA不足以降低兩者的表達，導致無法減輕炎癥反應。同時，內脂素持續高表達，無法減少因痛覺神經敏感引起的OA疼痛。

綜上所述，經關節腔內注射HA后KL2級KOA患者可獲得滿意療效，治療獲益可能與關節液中的抵抗素和內脂素濃度降低有關。