早卵泡期亮丙瑞林降調節(jié)在PCOS患者行體外受精-胚胎移植中的應用探討＊

李游，易迎春，萬蓉，黃志輝，伍瓊芳

(江西省婦幼保健院輔助生殖中心，南昌 330006)

多囊卵巢綜合征 (polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種最常見的婦科內分泌疾病之一，占不孕婦女中的15%-25%，是引起不排卵性不孕的主要原因，目前其發(fā)病機制尚不明確。臨床特征為持續(xù)無排卵、高雄激素血癥以及超聲下見卵巢呈多囊樣改變，其發(fā)生糖尿病、高血壓、心血管疾病及子宮內膜癌的風險增加[1，2]。在針對PCOS的體外受精-胚胎移植（In vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）治療中，降調節(jié)方案上從理論上來講應該對PCOS的高促黃體生成素 （luteinizing hormone，LH）、高雌激素、高雄激素(androgen，TT)進行處理。PCOS患者的降調節(jié)方案主要為常規(guī)長方案降調節(jié)、拮抗劑方案，還有少部分微刺激方案和改良超長方案等[3-6]。研究發(fā)現(xiàn)改良超長方案延長了降調節(jié)時間，提高了子宮內膜容受性，提高了臨床妊娠率[6-9]。我中心從2008年開始使用早卵泡期超長方案降調節(jié)，2015年予早卵泡期亮丙瑞林降調節(jié)，妊娠率明顯提高[7-9]。本研究為前瞻性隨機對照研究，分析了早卵泡期亮丙瑞林降調節(jié)與黃體中期常規(guī)達必佳長方案降調節(jié)在PCOS不孕癥患者行IVFET治療的妊娠結局的比較，以期為PCOS不孕癥患者找到更好的治療方案。

1　資料與方法

1.1研究對象本研究經倫理委員會同意，納入了本院2015年1月到2015年12月間來院首次行IVF-ET或卵胞質內單精子注射術(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)的 PCOS患者為研究對象，進行隨機分組，100例進行早卵泡期亮丙瑞林降調節(jié)（A組），100例進行黃體中期常規(guī)達必佳長方案降調節(jié)（B組）。兩組年齡20-35歲，平均年齡、平均不孕年限、體重指數（Body mass index，BMI）均無統(tǒng)計學差異。兩組血基礎性激素值LH、促卵泡生成素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、TT、抗苗勒氏管激素（Anti-Müllerian hormone，AMH）均無統(tǒng)計學差異，具體情況見表1。所有患者均簽署知情同意書。入組患者均符合2003年鹿特丹PCOS診斷標準[10]，至少有1、3兩項：⑴稀發(fā)排卵或無排卵；⑵有高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn) （如多毛、痤瘡等）；⑶月經周期或黃體酮撤退后出血3-5d行超聲檢查，顯示雙側卵巢均有≥12個且直徑2-9mm的小卵泡，即卵巢多囊樣改變，和（或）卵巢體積增大[每側＞10ml，卵巢體積（V/m3）=0.5×長×寬×厚]；并除外高雄激素血癥的其它原因，如先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、雄激素分泌性腫瘤、21-羥化酶缺乏性非典型腎上腺皮質增生等；并排除子宮內膜異位癥、子宮肌瘤和其他可能影響胚胎著床的因素。患者治療前胰島素釋放試驗（insulin release test，IRT）檢查異常者均服藥后復查為正常。

表1　兩組患者一般情況比較

1.2研究方法

1.2.1降調節(jié)方案A組，即月經第2-3d使用GnRH-a（醋酸亮丙瑞林，貝依，3.75mg/支，上海麗珠制藥公司）3.75mg肌注降調節(jié)，28-35d后查B超及血FSH、LH、E2值，如達降調節(jié)標準，如FSH＜5IU/L、LH＜5IU/L、E2＜50pmol/L，竇卵泡直徑約大小4-6mm，開始使用促性腺激素（gonadotropin，Gn）。B組，媽富隆或達英-35自月經第5d開始口服，每日1片，月經第18-22d使用短效GnRH-a（醋酸曲普瑞林，達必佳，0.1mg/支，德國輝凌制藥有限公司）0.1mg皮下注射14-16d達降調節(jié)標準后，開始使用Gn。

1.2.2促排卵方案Gn首次啟動劑量根據患者體重及BMI，選擇100-150IU注射用重組人促卵泡素（r-FSH，Gonal-F，75IU/支，瑞士 Serono 公司），根據陰道B超監(jiān)測到的卵泡發(fā)育情況以及檢測到的生殖激素水平調整Gn用量，添加注射用重組人促黃體激素 α（r-LH，Luverus，75IU/支，瑞士 Serono公司）和/或尿促性腺激素(HMG，75IU/支，麗珠集團)。生殖激素水平的測定均采用瑞士羅氏公司生產的化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑。

1.2.3IVF-ET當B超監(jiān)測下至少有3個優(yōu)勢卵泡平均直徑達18mm以上時停用Gn，當晚扳機肌注重組人絨促性素(r-hCG，艾澤，250μg/支，瑞士Serono公司)。此時初次評估卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的發(fā)生風險，如果預計取卵數＜15 枚，E2＜3000pg/ml，扳機時加用人絨促性素 （HCG，1000IU/支，麗珠集團）1000IU-2000IU。34-36h后經陰道B超引導下行穿刺取卵術。常規(guī)IVF或ICSI。實驗室培養(yǎng)至D3或D5-6行胚胎移植或玻璃化方法全胚冷凍[11]。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0軟件處理，計量資料數據以均數±標準差（x±s）或百分率表示，符合正態(tài)分布，方差齊兩兩比較則采用t檢驗，方差不齊則采用用t’檢驗；不符合正態(tài)分布，則采用秩合檢驗。計數資料采用檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1兩組IVF治療控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）過程中相關指標比較 （表2）A組：100例均取卵，其中1例未受精，3例胚胎發(fā)育差。全胚冷凍29例，1例孕酮高，28例為預防中重度OHSS的發(fā)生。B組5例卵泡發(fā)育不良取消。95例取卵，8例胚胎發(fā)育差；全胚冷凍24例，均為預防中重度OHSS的發(fā)生。A組HCG日LH值0.95mIU/ml明顯低于B組1.46mIU/ml；A組HCG日E2值2896pg/ml明顯低于B組3764pg/ml；A組2PN受精率50.16%低于B組54.01%，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組Gn總量、Gn天數、HCG日內膜厚度、HCG 日孕酮（progesterone，P）值、獲卵數、2PN卵裂率、全胚冷凍率和OHSS發(fā)生率，差異均無統(tǒng)計學意義。

表2　兩組患者行IVF-ET治療情況比較

2.2兩組IVF治療移植周期中相關指標比較 （表3）A組移植67例，D3胚 51例，D5胚 11例，D6胚5例。B組移植63例，D3胚54例，D5胚5例，D6胚4例。A組無宮外孕，B組2例。A組臨床妊娠率88.06%明顯高于B組的63.49%；A組種植率63.38%明顯高于B組的52.63%；A組活產率83.58%明顯高于B組的55.56%，差異均有統(tǒng)計學意義。兩組移植胚胎數、多胎率、流產率差異無統(tǒng)計學意義。

表3　兩組移植周期妊娠率、種植率、流產率及宮外孕率比較

3　討論

PCOS患者在COH過程中，啟動卵泡生長和發(fā)育需要較高水平的促性腺激素，而一旦生長啟動后，大量的卵泡同時生長發(fā)育，很容易形成過度反應，導致OHSS的發(fā)生。與此同時，PCOS患者體內過高的LH和雄激素水平易使卵泡閉鎖和過早黃體化，卵子及形成的胚胎質量相對較差，妊娠率降低，而流產率相對較高；也可能通過使子宮內膜過早表達孕激素受體和轉化為分泌期子宮內膜，使胚胎的移植受到限制，從而使著床率、臨床妊娠率降低。

在我們的前期回顧性研究中[9]，早卵泡期達菲林降調節(jié)和常規(guī)長方案降調節(jié)相比較，能夠很好的控制COH過程中LH的分泌，降低HCG日P水平的升高，增加HCG日子宮內膜的厚度，提高種植率和臨床妊娠率。亮丙瑞林降調節(jié)作用更溫和，更符合早卵泡期降調節(jié)對內源性性激素水平抑制的要求，可獲得更佳的臨床結局[7]。故本研究共納入了早卵泡期亮丙瑞林降調節(jié)方案和黃體中期常規(guī)達必佳長方案降調節(jié)患者各100例，年齡為20歲-35歲。兩組平均年齡、平均不孕年限、BMI、血LH、FSH、TT和AMH均無統(tǒng)計學差異。早卵泡期亮丙瑞林降調節(jié)后，我們發(fā)現(xiàn)PCOS患者HCG日LH和E2值低于黃體中期常規(guī)達必佳長方案降調節(jié)組，臨床妊娠率88.06%明顯高于對照組的63.49%；種植率63.38%明顯高于對照組的52.63%；活產率83.58%明顯高于對照組的55.56%，差異均有統(tǒng)計學意義。

我們的研究中，早卵泡期亮丙瑞林降調節(jié)即在月經見紅第2-3d單次給予長效GnRH-a 3.75 mg行垂體降調節(jié)，30d后隨著體內FSH水平的逐漸恢復開始啟動超促排卵，而LH的持續(xù)抑制作用可以避免內源性LH峰的產生。較高的LH水平影響著卵巢中卵子的成熟、排卵、受精及著床等生殖過程的每個階段，常使卵泡閉鎖和過早黃體化，卵子及形成的胚胎質量相對較差，妊娠率降低，而流產率相對較高。有文獻報道[12]，超長降調節(jié)方案可有效減少內源性早發(fā)LH峰的干擾，提高卵子質量。早卵泡期亮丙瑞林降調節(jié)組與常規(guī)長方案相比降調節(jié)時間更長，F(xiàn)SH、LH值明顯降低，E2值甚至降至絕經期[7]。而我們的研究中，A組亮丙瑞林降調節(jié)后無卵泡發(fā)育不良取消，而B組常規(guī)長方案組有5例。A組HCG日LH值0.95mIU/ml明顯低于B組1.46mIU/ml有統(tǒng)計學意義；在A組中有1例未受精，3例胚胎發(fā)育差，取消率4%；B組中8例胚胎發(fā)育差，取消率8.42%。早卵泡期亮丙瑞林降調節(jié)能更好的控制PCOS患者紊亂的內分泌激素，降低取消率。

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