不可逆電穿孔消融治療前列腺癌進展

劉樹鵬，　秦子淋， 陳繼冰，　牛立志

前列腺癌是常見的男性腫瘤。隨著人均壽命的延長和診斷技術的提高，比如廣泛的前列腺特異抗原（PSA）篩查、影像技術的進步等，前列腺癌的發病率逐年上升［1］。前列腺癌主要的治療方法有手術根治性治療、放射治療、化學療法、內分泌治療及局部冷/熱消融等微創治療。但是，目前前列腺癌的手術治療和放射治療等存在明顯的并發癥［2］，包括尿道損傷，直腸損傷及術后勃起功能障礙等。局部微創消融治療如冷/熱消融，高強度聚焦超聲（HIFU）刀，不可逆電穿孔消融（IRE）等相對手術來講并發癥要少，特別是當需要消融的腫瘤靠近尿道，直腸或者前列腺旁的神經血管束等結構時［3］。IRE是一種非冷/熱消融技術，應用微小消融電極在腫瘤區域釋放一系列的高壓低頻的脈沖，在細胞膜上形成不可逆的穿孔，使得細胞內外物質自由流動，從而導致細胞內物質紊亂，進而導致細胞凋亡的消融方法［4］。根據目前的研究結果［5］，這種非冷/熱消融方法導致腫瘤壞死，并且對主要的血管，神經血管束，尿道，直腸，神經等都沒有損傷，不會限制消融的范圍，因此是一種可推廣的治療方法。本文對IRE的設備組成，參數設置及手術流程，IRE在前列腺癌臨床前研究，臨床應用及治療效果等作一綜述。

1　IRE簡介

1.1　設備組成

目前全球唯一商用的IRE設備是由Angiodynamics公司生產的NanoKnife系統，通過CE及FDA認證應用于組織的消融。NanoKnife系統平臺包含一個低能量的激發系統，一個電腦系統及治療軟件［6］。此系統最高可連接6個19 G消融電極，外包一個可伸縮的絕緣鞘套，通過調整鞘套而改變消融電極的長度。

1.2　參數設置

通過IRE治療系統的軟件平臺可調整多個參數，包括電場強度，脈沖個數，脈沖寬度，電極的個數，電極的間距，有效電極暴露長度等。當參數輸入到控制平臺后，會顯示一個垂直于消融電極并顯示消融范圍的平面圖形。除非有明顯的要求，大多數腫瘤消融治療研究所設置的參數都是類似的。目前NanoKnife系統平臺主要的參數設置為：電場強度1 500～3 000 V/cm，脈沖個數70～90個，脈沖寬度70～90 μs，電極間距 1.5～2 cm，電極暴露長度1.5～2 cm［7-10］。

1.3　手術流程

為了避免高強度電脈沖引起的不良反應，需要注意：①為預防嚴重的肌肉收縮，IRE治療需要氣管插管全麻并完全的肌肉松弛；②電脈沖會潛在地導致心律失常，嚴重程度是根據消融部位與心臟的距離而決定的。因此，脈沖的節律需與心電節律同步。NanoKnife系統平臺上有一個協同裝置可確保這種同步。

前列腺癌IRE在國外主要作為一個日間手術開展［10］。患者全麻并肌肉完全松弛成功后，首先取截石位消毒鋪巾，留置導尿管并排空尿液，注射50 mL無菌水（主要減少導電性）。通過經會陰或直腸超聲引導置入19 G消融電極（Angiodynamics，Queensbury，NY，USA）。電極與前列腺鄰近主要結構的距離必須大于5 mm，電極之間的距離必須在15～20 mm（預防消融不完全或者單針消融）。根據腫瘤大小決定電極針尖暴露范圍，大約15～20 mm。通過超聲明確電極位置后，設置電場強度，NanoKnife系統開始根據置入的電極數量，間距和針尖暴露情況計算消融的電流情況。為達到腫瘤的完全消融并減少發熱損傷，理想的電流范圍是20～40A。術后根據情況留置導尿管約3～5 d時間。

2　臨床前研究

根據IRE的工作原理，其具有潛在的不損傷結締組織和鄰近重要的結構，例如神經血管束，血管，膽道等。因此，IRE相比其他的局部消融方法更適合前列腺腫瘤的消融治療［11-13］。 2007 年，Onik 等［13］在狗的前列腺腫瘤中做了研究，結果顯示消融區組織完全壞死，消融區與非消融區界限清晰。尿道，血管，直腸和神經等雖然暴露于高電場中，但結構沒有損傷。2013年，Kim等［14］應用大鼠前列腺癌模型做IRE消融，后續再取活檢及MR掃描觀察。結果顯示消融組織出現中心區及外周區且界限明顯。中心區出現明顯調亡并且在消融后24 h達高峰，此后逐漸減低。減低原因可能是調亡細胞自然降解或被吞噬。MR 檢查結果與活檢結果相同。Tsivian等［11］評估了IRE在狗雙側前列腺模型中勃起功能，不良反應及對周圍組織的損傷等的結果。病理結果分析顯示所有的12只狗均無勃起功能障礙，主要的動靜脈及周圍組織都未見明顯的損傷。不僅如此，2周后的病理組織檢查提示另外6只狗也沒有損傷血管及導致血栓形成，消融區域主要是膠原組織形成。神經血管束也沒有明顯的損傷。值得注意的是，IRE引起的熱效應可以通過計算電脈沖量等控制，這是消融中獨特的［15］。而且，冷/熱消融等局部消融方案有熱吸除效應。例如當靠近主要大血管，尿道等位置消融時，熱吸除效應會導致難以精確控制腫瘤的消融范圍［7，16］。腫瘤多種消融后的病理組織分析提示在消融區和非消融區間有一個過渡區，而IRE治療后消融區和非消融區間的界限清楚，為目標腫瘤的精確消融提供了可能。通過MR和或強化超聲可顯示如此與眾不同的界限。近期的一項研究顯示，通過MR和增強超聲計算出得結果和前列腺癌根治術后病理組織檢查得出的結果相近［17］。

總結以上動物實驗研究結果，可以看出IRE消融具有如下特點：①高組織選擇性，治療區內的重要結構損傷小；②消融區與未消融區之間界限清晰；③無熱吸處效應，無熱損傷；④治療時間短；⑤實時監測治療變化。

3　臨床應用

動物實驗的成功為臨床應用開辟路徑，特別是IRE對周圍血管，神經的損傷極小。這對需要控制腫瘤且保留勃起功能的前列腺癌患者更為適應。

3.1　適應證及禁忌證

做好術前評估對于腫瘤的治療意義重大，并且是能完全消融腫瘤的基礎。 適應證［10，18-20］：①病理確認的前列腺癌；②前列腺區域外沒有其他轉移；③病理分期T1～T3aNOMO；④血清PSA≤15 ng/mL；⑤期望壽命大于 10 年。禁忌證［10，18-20］：①嚴重心肺功能障礙或心律失常；②凝血功能障礙；③不適合于麻醉的患者；④安裝有起搏器；⑤尿道有金屬支架。

3.2　療效評價

患者療效評價一般通過術后的隨訪及復查。主要評估指標包括術后并發癥，血清PSA水平，多參數MR及術后前列腺活檢等［10］。并發癥：應用Clavien-Dindo 分級系統［21］，主要包括血尿，排尿困難，尿道狹窄，尿潴留，尿失禁，尿道感染等。血清PSA水平：術后第1年每3個月行1次PSA檢查，包括總PSA及游離PSA。 多參數MRI（mpMRI）：術后一周行增強MR檢查明日腫瘤消融范圍及壞死情況，術后6個月行mpMRI檢查（包含動態增強掃描，彌散加權影像）。術后前列腺活檢：包括經會陰模板引導活檢（TTMB），經直腸超聲引導活檢等，用來評估組織病理上的效果。

4　臨床療效總結

4.1　并發癥

目前IRE治療引起的并發癥較少（見表1），且大多數經短暫治療后可恢復，集中表現在短暫的血尿，排尿困難，尿潴留，尿失禁，術后感染等。Valerio等［22］研究顯示術后并發癥包括中度的血尿14.7%，排尿困難17.6%，拔除尿管困難5.8%和尿道感染14.7%。術后隨訪6個月也沒有明顯并發癥。van den Bos等［20］報道在中短期的隨訪中只有少數暫時性的不良反應并且在1個月內痊愈。Ting等［10］報道術后6個月內隨訪的18例患者中，100%無并發癥。Murray 等［8］報道的 30 例中，急性尿潴留 10%，附睪炎和尿道狹窄6%，全部病例沒有直腸損傷。Tomihama等［23］報道了3%患者有短暫的排尿困難，13%有短暫的尿潴留，11%有短暫的尿失禁，3%術后感染。IRE治療的近期并發癥少，相對于手術治療，減少患者住院時間及花費，患者術后生活質量、治療滿意度也明顯提高。

表1　目前已發表臨床研究結果及手術放療對勃起功能的影響的結果

4.2　勃起功能評

對于多數中青年男性患者，保留勃起功能仍相當重要。術后隨訪勃起功能通過性功能調查問卷（Impotence Questionaire，IIEF-5）［24］來評估，結果是令人驚喜的。Valerio等［22］的治療結果顯示 95%（19/20）患者沒有勃起功能障礙。 Ting 等［10］報道了治療前，治療后3周，治療后6周及治療后6個月，患者的勃起功能率分別為44%，38%，47%和56%。Murray等［8］報道了所有患者勃起功能與術前相同。Tomihama 等［23］則報道了 5 例（4%）勃起功能障礙。

4.3　臨床療效分析

國外多個中心研究結果顯示IRE消融腫瘤效果良好，消融區域的腫瘤完全消融，未消融區及鄰近消融區可能存在殘留。Ting等［10］研究了21例患者術后7個月的經會陰活檢結果，所有患者消融區都未發現腫瘤殘留或復發，76.1%患者未消融區無明顯腫瘤存在，19%在鄰近消融區域有腫瘤殘余。Neal等［18］研究結果顯示，術后病理前列腺腫瘤內沒有前列腺癌組織殘留，僅有消融電極周圍組織壞死和炎性浸潤以及相鄰的間質纖維化反應，以及新生的前列腺導管表皮。Onik等［19］報道術后3周的活檢病理，93.7%患者消融區域未見腫瘤組織殘余或活性殘留。1例患者在消融區域外發現一個微小的病灶。van den Bos等［20］報道病理結果顯示消融區纖維化形成，不伴未消融的正常前列腺組織壞死。在消融區沒有觀察到跳躍的病灶，不管距離電極范圍近或遠，腫瘤的壞死程度都相同。總之，局限性前列腺癌近中期臨床治療效果顯著，但是未消融區或者鄰近組織存在殘留，提示需擴大腫瘤消融范圍。

5　展望

IRE消融治療作為一種新的局部消融方法，在前列腺癌治療上有廣闊的前景。特別是針對主要的血管、神經血管束、尿道、直腸、神經等都沒有損傷，不會限制消融的范圍。目前動物實驗及臨床研究提示中短期效果明顯，近期并發癥少，對前列腺周圍組織損傷少，保存男性勃起功能等特征。但目前缺乏大型臨床對比實驗，限制其臨床推廣。進一步的隨機對照研究更能進一步證實IRE消融治療的療效。因此，歐洲泌尿外科協會臨床研究協作組（the Clinical Research Office of the Endourological Society，CROES）正在全世界范圍內召集10個臨床研究中心進行前列腺癌IRE消融治療的第一個隨機對照試驗（證據等級2b）（NCT01835977）。該研究將征集200個患者，隨機分配到IRE消融治療組和其他方式的消融組。我們期待進一步結果的公布。

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