射頻消融治療60歲以上肝細胞癌患者總生存率的meta分析

劉　毅，　卓　琳，　朱　蓓，　何明喻，　許　陽，　王彤彤，　葉靜陶，　胡　斌，　徐繼承

肝細胞癌（HCC）是臨床最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率位居惡性腫瘤的第3位［1-3］，全球每年大約有100萬人死于HCC［4］。因為原發性肝癌起病隱匿，早期缺乏典型臨床癥狀，多數患者確診時已屬中晚期，能夠手術切除的病例不足20%［5］。射頻消融（RFA）具有微創、安全、經濟、可重復的優點，是目前治療無法行肝切除術的HCC的有效方法，但對老年HCC患者的治療效果尚未得出一致結論。申權等［6］認為老年HCC患者RFA治療可以獲得與非老年患者相當的長期生存。然而，另有學者認為老年HCC患者接受RFA治療后生存率低于非老年患者［7-9］。本研究綜合國內外2000年至今比較RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊列研究進行meta分析，為老年HCC患者的治療提供理論依據。

1　方法

1.1　文獻檢索策略

計算機檢索 Web of Science、Pubmed、EMBASE、中國知網（CNKI）、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫（CBM），系統收集2000-2016年公開發表研究RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊列研究以及未公開發表的文獻。采用關鍵詞和主題詞結合的檢索方法，中文檢索詞為：“肝細胞癌”、“射頻消融”、“老年患者或高齡患者”；英文檢索詞為：“hepatocellular carcinoma or HCC”、“radiofrequency ablation or radiofrequency or ablation or RFA or PRFA”、“elderly patients or older patients or aged patients”，輔以手工檢索及文獻追溯。

1.2　文獻納入標準

①2000—2016年研究RFA治療老年與非老年HCC患者總生存率差異的回顧性隊列研究，語種為中、英文；②老年組患者例數大于10例；③確診的HCC患者，治療方式為RFA；④可直接或間接獲得HR值及95%CI；⑤老年組患者年齡大于60歲。

1.3　文獻排除標準

①綜述、系統評價、評論性文章；②無法提取數據的文獻；③未設立對照的文獻；④非原發性疾病，術前接受其他治療。

1.4　數據提取和質量評價

由2名研究人員獨立篩選文獻、進行質量評價、提取數據，并對差異討論達成一致，最終結果由更高級的研究人員確認。采用NOS［10］量表進行質量評價，具體條目包括：研究對象的選擇（4分），包括暴露隊列的代表性、非暴露隊列的選擇、暴露的確定、研究開始前有沒有研究對象發生結局事件；組間可比性（2分），即研究是否控制了重要的混雜因素；結局事件測量（3分），包括結局事件的評估、隨訪事件是否充分、隨訪的完整性。

1.5　統計分析

異質性檢驗采用Q檢驗和I2統計量，檢驗水準設為0.1，若異質性檢驗結果P＞0.1、I2＜50%，則采用固定效應模型計算合并效應量HR及95%CI；若P＜0.1、I2＞50%，則采用隨機效應模型計算；敏感性分析采用不同模型分析同一資料和排除低質量的研究；發表偏倚采用Egger檢驗；使用HR EXCEL工作表［11］計算總生存率曲線中的HR值及95%CI，統計軟件使用Stata12.0。

2　結果

2.1　文獻篩選結果

根據文獻納入和排除標準共納入文獻12篇［6-9，12-19］，其中英文11篇。共有老年患者1 589例，非老年患者3 336例，涵蓋3個國家。兩組腫瘤直徑、Child-Pugh A級比例差異無統計學意義［腫瘤直徑：WMD＝0.125，95%CI（-0.066，0.316），P＝0.199；Child-Pugh A：OR＝1.080，95%CI（0.817，1.426），P＝0.589］，見表1。

表1　納入研究的基本特征

2.2　文獻質量

所有研究均為回顧性隊列研究，除申權2009［6］隨訪時間為3年外，其余研究隨訪時間均超過5年。對納入研究繪制漏斗圖，漏斗圖對稱性較好（圖1），Egger檢驗顯示：P＝0.913，說明納入研究不存在明顯發表偏倚。

2.3　Meta分析結果

納入的12篇文獻均提供了總生存率曲線，采用HR EXCEL工作表計算兩組總生存率HR及95%CI。異質性檢驗顯示，納入文獻異質性水平很低（χ2＝11.24，P＝0.423，I2＝2.1%）故采用固定效應模型進行 Meta分析，合并效應量 HR＝0.850，95%CI（0.755，0.958），說明老年患者總生存率低于非老年患者（Z＝2.66，P＝0.008），見圖 2。

圖1　Meta分析漏斗圖

2.4　敏感性分析

再應用隨機效應模型計算合并效應量，顯示HR＝0.851，95%CI（0.753，0.961），兩種模型計算結果基本一致，提示合并結果可靠；排除NOS評分較低的研究，結果顯示 HR＝0.798，95%CI（0.689，0.925），兩者計算結果基本一致，提示合并結果可靠，見表2。

3　討論

圖2　Meta分析結果森林圖

表2　敏感性分析

隨著人口老齡化趨勢加快、人均期望壽命提高，老年 HCC 患者將呈增加趨勢［6，20］。 由于老年人機體免疫功能下降、對疾病應激能力降低、合并多種基礎疾病等，適合肝切除術治療的老年HCC患者比例很低［12，21-22］。雖然有研究通過比較肝切除術、TACE與RFA治療年齡大于55歲的HCC患者的預后，表明在老年患者具有良好的肝儲備功能且手術可以達到R0切除的前提下，肝切除術是治療老年HCC患者的最佳治療方案［1］，老年患者極少具備手術切除的條件且手術效果不理想［23］。RFA借助熱效應使癌灶發生凝固性壞死以達到清除腫瘤的目的，具有易于操作、創傷小、療效顯著的優點，因此可以采用RFA治療不能手術切除的老年HCC患者。

研究表明年齡是多發性HCC患者預后的獨立危險因素，年齡與肝臟體積存在相關性［23］，另有研究表明反映肝功能水平的指標，如轉氨酶水平、血清膽紅素水平、堿性磷酸酶水平不受年齡影響［24］。而Ishikawa［25］又提出年齡和患者的健康水平存在關聯性，間接影響HCC患者的預后，年齡是否是一個影響HCC患者預后的因素存在爭議。

本研究meta分析結果顯示：老年患者總生存率低于非老年患者，與Nishikawa等［14］人的研究結果一致。而Hiraoka等［12］一項回顧性研究發現老年與非老年HCC患者接受RFA治療后總生存率差異無統計學意義，可能的原因是文章選擇的老年與非老年患者在癌癥分期上的差異無統計學意義。國內嚴珊珊等［21］研究表明老年患者與非老年患者平均生存期差異無統計學意義，可能是因為老年患者機體代謝功能降低，癌細胞發展緩慢，預后與非老年患者相比無統計學差異。

本文存在一定的局限性：納入研究均為公開發表的文獻，缺乏未發表文獻的研究，因此可能存在發表偏倚；納入文獻均為回顧性對隊列研究，缺乏隨機對照試驗，可能存在選擇偏倚；只納入中、英文文獻，排除其他語種的文獻，可能產生語種偏倚。

隨著我國人均期望壽命的提高，高齡（年齡大于80歲）HCC患者逐漸增多，對高齡HCC患者實施肝切除術需要根據患者肝功能儲備以及心肺狀態嚴格篩選，制約了其臨床的應用，因此選擇適用于高齡HCC患者的介入治療方法亟待研究。

總之，采用RFA治療的老年HCC患者總生存率低于非老年患者，年齡可能是采用RFA治療的HCC患者總生存率的危險因素。

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