原發性肝癌合并門靜脈癌栓的多學科綜合治療進展

張帆，馮對平，高龍，辛涌帆

（山西醫科大學，山西 太原 030001）

原發性肝癌是我國發病率和死亡率都較高的惡性腫瘤之一[1]。近年來，隨著醫學的發展及技術的不斷更新，肝癌患者的五年生存期有了較為明顯的提高。但是合并門靜脈癌栓（Portal vein tumor thrombus，PVTT）的患者仍無確切有效的治療手段，對于不積極治療的患者，其中位生存期僅為2.7～4.0個月[2]，使用單一的治療方法無法得到滿意的效果，所以，在肝癌合并門脈癌栓的治療過程等中，多種方法的聯合使用成為了必然的趨勢。作者總結回顧近年來肝癌合并門脈癌栓的相關聯合治療方法，以求為臨床治療提供參考依據。

1 外科手術為主的綜合治療

外科手術仍然是患者條件允許下肝癌合并門靜脈癌栓最好的治療方法，在可能根治的前提下，還可以同時進行門脈主干的取栓。PVTT的外科取出一方面降低了門靜脈壓力，減少食管胃底靜脈破裂的出血風險及頑固性腹水的形成，通過增加門靜脈血流量，改善了肝功能；另一方面可以使腫瘤負荷減輕，提高腫瘤的切除率，減少肝內轉移的機會，同時也為后續的治療提供了條件。Shi[3]研究表明，手術切除Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級門脈癌栓患者，1年生存率為54.8%、36.4%、25.9%、11.1%，術后效果明顯，但是并發癥發生率也非常高[4]，合并門脈癌栓又是肝癌術后復發的一個重要危險，有數據表明，門脈癌栓的存在導致肝癌復發率超過50%[5]。

1.1 手術聯合經導管肝動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE） 有研究表明，PVTT侵犯門靜脈二級及以上分支患者行手術切除聯合TACE治療后1、2、3 年生存率分別為90.9%、18.2%、9.1%[6]。張永法[7-8]等研究表明，合并門脈癌栓患者術前TACE可以有效延長患者生存期，但是吳孟超[9]則認為，術前TACE對于患者肝癌的復發沒有影響。作者認為，在肝癌合并門脈Ⅰ型、Ⅱ型患者中，術前行TACE治療可以有效的控制肝內腫瘤及癌栓的生長，減輕腫瘤負荷，隨后切除栓子，待一般情況好轉后再結合TACE治療，能夠有效的抑制肉眼及影像學無法探查的微小腫瘤的生長，從而有效延長無病生存期。

1.2 手術聯合靶向 分子靶向藥物是晚期癌癥主要治療手段之一，并且逐漸在肝癌的治療中扮演愈發重要的角色。目前治療肝癌的分子靶向藥物主要為索拉非尼，是一種口服多激酶抑制劑，其通過抑制血管內皮生長因子受體及血小板衍生生長因子受體的酪氨酸激酶發揮抗腫瘤細胞增殖及抗血管生成的作用。根據肝癌巴塞羅那分期和治療策略（BCLC），索拉非尼被認為是治療具有血管侵犯肝癌（BCLC C期）的首選療法。兩項大型國際多中心Ⅲ期臨床試驗均充分證明了索拉非尼對于不同國家地區、不同肝病背景的晚期肝癌都具有一定的生存獲益[10]。根據我國最新的肝癌診治規范[11]，無肝外轉移，Child-Pugh分級為A或者B級的患者，可行外科手術治療，研究發現，早期服用索拉非尼對于患者的生存期具有很好的改善作用，Irtan[12]、Kermiche-Rahali等[13]人分別觀察了單獨服用索拉非尼后患者門脈癌栓降期縮小并手術切除，對于服用索拉非尼一段時間未見效果的患者，瑞格非尼作為二線靶向藥物治療已經被FDA及CFDA批準，所以，手術聯合靶向藥物治療也是一種有效的方法。

1.3 手術聯合外放療 在以前，外放療作為一種對于鱗狀細胞癌敏感的治療方法，較少在原發性肝癌中應用，但是近年來新興的多種放療方法，使得放療輻射量減少并且降低了副反應的發生。對于肝癌合并門脈癌栓的患者，術前外放療可以控制腫瘤進展，改善患者一般情況，從而達到更好的切除效果。Li[14]等對95位肝癌合并門脈癌栓患者的研究顯示，術前新輔助放療1年、2年生存率分別為69.0%和20.4%，明顯高于單純手術組的35.6%和0%，證明術前放療可以明顯改善患者生存期。

2 TACE為主的局部綜合治療

TACE作為不可切除肝癌患者的首選治療方法，在控制肝內腫瘤及門脈癌栓時，對患者肝功能損傷也在可以恢復范圍內，其有效性及安全性已經被證實[15-16]，但是TACE治療后，側枝循環的存在以及門靜脈血供等諸多因素導致單純TACE中遠期療效欠佳，所以，近年來發展起來的以TACE為主，多種手段相結合的局部聯合治療方法已得到不錯的效果。

2.1 TACE合并微波消融治療 消融作為局部根治治療，能夠完全滅活腫瘤的物理特性，可以很大程度的緩解腫瘤負荷，射頻消融的治療原理是：電極中的高頻交變電流導致細胞內離子快速運動，電極周圍的組織均勻生成熱量并凝結。消融完成后移除射頻導管，緊接著行球囊擴張血管，可以有效重塑管腔并增加血管腔內直徑。門靜脈合并癌栓時，多數肝內瘤灶已經不能切除，而單獨TACE的意義有限，門靜脈癌栓消融同肝內病灶消融一樣，若消融范圍足夠，在聯合TACE的基礎上，可能達到完全清除的效果。Giorgio[17]等10例門脈癌栓患者的消融治療，治療組36個月累計生存率為77%，明顯高于對照未治療組12個月累計生存率0%，并且無嚴重并發癥，伍路[18]等人觀察了TACE聯合消融42例肝癌合并門脈癌栓患者3月內癌栓進展情況，其中87%患者靜脈癌栓穩定甚至縮小，說明TACE聯合消融為一種有效且安全的治療措施。

2.2 TACE合并內放射治療 放射性粒子植入術是近年來迅速發展起來的腫瘤微創治療新技術，它能根據腫瘤的大小及形狀，精確地將放射性粒子植入腫瘤組織內，集中高劑量輻射癌栓，周圍正常肝組織的損傷小；植入的粒子輻射半衰期較長，產生的電離輻射可持續作用于腫瘤細胞的分裂各期，抑制細胞增殖；最終可以達到殺滅附近腫瘤細胞，改變腫瘤的免疫表型從而減少腫瘤轉移的發生。目前用于臨床治療肝癌及其門脈癌栓的核素主要為125 I。胡鴻濤等[19]研究表明，當合并門脈癌栓時，先行TACE治療，在控制肝內腫瘤的同時，給與粒子植入治療，可以有效的控制門脈內腫瘤的進展。當合并主干癌栓時，門脈粒子支架的植入不僅使得腫瘤得到局部治療，而且能夠短期內使得門脈通暢，可以明顯改善患者頑固性腹水、上消化道出血等癥狀。羅建鈞等[20]人探討了50例TACE聯合門脈粒子支架治療后患者生存情況，平均生存期370.1 d，支架平均通暢期524.2 d；吳林霖等[21]人對比了單純TACE與合并粒子支架治療患者的平均生存期為141 d和210 d，說明TACE聯合粒子支架能很好的延長患者生存期，提高患者生存質量。

2.3 TACE聯合外放療 外放療技術是開展比較早的技術之一，作為腫瘤三大治療手段之一，隨著設備及技術的發展在肝癌治療中的地位不斷升高，在與其他治療手段的比較中也具有一定的優勢。外放療技術有三維適形放療（3-D Conformal radiotherapy，CRT）、調強放療（Intensity modulated radiation therapy，IMRT）、圖像引導放療（Image guided radiation therapy，IGRT）或立體定向放療（Stereotactic body radiation therapy，SBRT），由于技術緣故，當下臨床上治療肝癌合并門脈癌栓常使用三維適形放療技術，對患者的放療損傷較低，并且能夠增強治療效果，有部分患者甚至可以在放療后降期，得到手術的機會[14]。對于同時肝外轉移的病人，外放療可減輕疼痛、梗阻或出血等癥狀，使腫瘤發展減緩，從而延長生存期[22-23]。Zeng等[24]對136例肝癌伴門靜脈癌栓患者進行單純放射治療，結果顯示90%以上癌栓穩定甚至縮小，僅10例患者癌栓出現進展，中位生存期為9.7個月。近年來TACE聯合三維適形放療也是腫瘤科常用的手段之一，YOON等[25]研究了412例肝癌合并門脈癌栓患者，在TACE聯合放療后，27.9%的患者得到了部分甚至完全緩解，中位生存期為10.6個月；Kim等[26]人統計了59例病人，三維適形放療2周后行TACE治療，中位生存期可達17個月，說明此法可以有效延長病人生存期。

2.4 TACE聯合靶向 在BCLC分期為主的治療策略中，肝癌合并門脈癌栓已達C期，治療手段主要推薦索拉非尼等靶向藥物治療。我國結合了具體情況，在血管侵犯且無肝外轉移中給出了可以給與手術、TACE、靶向治療等多方面治療建議[12]，這也使得我們在臨床治療過程中，有了更多種的治療選擇。多項回顧性研究表明，TACE聯合索拉非尼可以有效地改善患者無進展生存期以及中位生存期[27-28]。陳世晞[29]對于30例晚期肝癌的研究，表明TACE聯合靶向持續治療，最終使無疾病進展時間可達18周，而平均生存期也達到了41周。

2.5 TACE聯合免疫治療 癌癥患者的細胞免疫治療策略是用綜合性的免疫效應細胞重建機體正常的固有和適應性免疫細胞，維持機體的正常細胞免疫狀態。腫瘤細胞免疫治療與免疫效應細胞輸注的種類、數量和質量密切相關，TACE一方面可以對局部腫瘤起到高濃度化療，起到減瘤作用；另一方面部分腫瘤壞死后的組織誘導機體自身抗腫瘤免疫細胞的產生，此時再回輸含有肝癌抗原致敏及自身腫瘤抗原活化的T細胞，可以直接靶向腫瘤細胞進行殺傷或誘導其凋亡，瘤體內注入這些免疫效應細胞，可使腫瘤局部的免疫效應細胞數量顯著提高，進一步殺滅治療后殘余的癌細胞。佟立權等[30]研究了TACE聯合自體細胞因子誘導的殺傷（CIK）細胞過繼性免疫治療對于肝癌患者生存期的影響，聯合組6個月，1，2年時的無進展生存率分別為70.3%，39.4%，26.5%，單純TACE組分別為35.8%，11.9%，5.7%，效果明顯。

3 多種介入手段為主的治療

由于肝癌合并門脈癌栓患者存在于肝癌的各個分期中，初步定為不能手術的患者往往選擇介入治療，而介入的手法也是多種多樣的，現在流行的門脈癌栓的治療原則是，以TACE治療手段為基礎，多種治療方法共同應用，以期改善患者臨床癥狀，延長生存期。Zhang等[31]聯合了TACE、靶向藥物索拉非尼、內放射治療了37例肝癌合并門脈癌栓病人，6個月、12個月、24個月生存率分別為88.9%、54.3%、14.1%，遠高于對照組TACE聯合索拉非尼組。

4 支持治療

肝癌的支持治療，主要包括抗炎、抗凝、抗血管生成、提高免疫等的手段的綜合應用。在臨床實踐過程中，不論哪一期的門靜脈癌栓患者，都需要綜合對癥的處理并發癥，這樣減輕局部治療嚴重的不良反應，使患者及家屬的心理負擔減小，最終延長患者生存期。

綜上所述，肝癌合并門靜脈癌栓治療以多學科綜合治療為主，治療方法取決于患者門靜脈癌栓侵犯的分期情況，再結合患者一般狀況，治療的目的為最大限度的改善患者的生存質量，盡可能的延長患者生存期。