骨質疏松癥的診療進展

姜濤，邵敏，黃永青，徐紹俊，陳慶真

骨質疏松癥是一種低骨量、骨組織的微結構發生破壞，導致骨脆性增加以及易于發生骨折的全身性疾病[1]。疾病初期由于缺乏典型癥狀而常常被忽視，直到出現髖部、脊柱、肱骨近端、骨盆、前臂遠端的脆性骨折才被證實[2-3]。在2015年，相關住院總花費達到178億美元[4]，預測到2050年，在美國因脆性骨折導致的住院花費將超過250億美元，骨質疏松癥及其相關并發癥的正確診療對提高生活質量及減輕醫療系統負擔是非常必要的。

1 病理生理學

人的骨量約在30歲左右達到峰值，之后以穩定的速度丟失。峰值骨量主要由遺傳因素決定，但是其他因素如營養、鍛煉、疾病、藥物都會影響峰值骨量。破骨細胞的骨吸收作用與成骨細胞的骨形成作用處于動態平衡，當骨吸收超過骨形成時，則會出現骨質疏松癥的病理改變[5]。激素和生長因子都能調控骨骼的生理功能：雌激素和睪酮能夠抑制骨吸收；核因子kB受體活化因子配體（RANKL）通過與破骨細胞表面的受體RANK相結合，促進破骨前體細胞向破骨細胞分化，導致骨吸收；組織蛋白酶K由破骨細胞分泌，可導致骨基質和骨礦物的崩解；甲狀旁腺激素通過調節鈣平衡能直接促進骨形成[6]。

2 病因學

原發性骨質疏松癥往往與年齡、性激素的缺乏有關。老年性骨質疏松癥主要是骨小梁的持續破壞所致；絕經后骨質疏松癥（PMOP）主要是由絕經后體內雌激素驟減，導致骨丟失；在男性，年老后由于性激素結合球蛋白不斷地滅活睪酮和雌激素，也將導致BMD的下降[7]。繼發性骨質疏松癥通常由一些特定的疾病或者藥物引發，機理往往涉及到鈣、性激素、維生素D的失衡[5]，例如，有研究發現庫欣綜合征通過產生過多的糖皮質激素導致骨丟失[8]；除此之外，許多炎癥性疾病如類風濕性關節炎等需要長期服用糖皮質激素，這些都將導致繼發性骨質疏松癥。因此，糖皮質激素被認為是與藥物相關性骨質疏松癥有關的最常見藥物[9]。此外，繼發性骨質疏松癥的病因可能因性別而有所差異，對于男性而言，過量飲酒、糖皮質激素的應用、性腺機能減退是最常見的原因；而女性最常見的原因就是高鈣尿癥、鈣吸收不良、甲狀旁腺功能亢進、維生素D缺乏、甲亢、庫欣病和低鈣尿性高鈣血癥，而鈣代謝紊亂和甲旁亢占據了繼發性原因的78%[10]。

3 篩查和診斷

一般來說，推薦對于所有50歲以上且有骨折史的人群，均應接受骨密度篩查[11]。美國預防醫學工作組推薦對于“所有65歲以上的婦女”、“所有與65歲以上健康白種人婦女具有等同或更高骨折風險且不具有其他附加風險的年輕婦女”都應該進行骨密度篩查；美國內分泌協會（ACE）推薦對于“所有70歲以上的男性”、“所有50～69歲且具有其他繼發性骨質疏松癥額外風險的男性”均應進行骨密度篩查[12]。

目前，骨質疏松癥診斷的金標準依然是骨密度檢查[13]。美國國家骨質疏松癥基金會（NOF）推薦在骨質疏松的初始治療后要監測骨密度1～2年，在此之后每兩年監測一次；Gourlay、Berry等[14-15]則認為至少每四年要監測一次骨密度；另外一種比較方便的診斷工具是由英國謝菲爾德大學研制的骨折風險預測工具（FRAX），它將年齡、種族、酒精使用、性別、體質量指數、吸煙史、個人或父母的骨折史、糖皮質激素使用、繼發性骨質疏松癥、類風濕性關節炎和股骨頸骨密度等諸多因素考慮在內，并能預測未來10年內髖部骨折和其他骨質疏松性骨折的發生率[11]，該工具可以與其他工具聯合應用，以確定接受治療的人群。

4 相關指南和建議

2016年AACE/ACE針對PMOP的指南：對于沒有脆性骨折病史或存在中度骨折風險的人群，阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸或狄諾塞麥適合作為首選，而伊班膦酸鈉和雷洛昔芬可作為備選；對于存在脆性骨折病史或提示高度骨折風險的人群，狄諾塞麥、特立帕肽、唑來膦酸可作為首選，阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉可作為備選；對于不能口服的人群，可酌情使用狄諾塞麥、特立帕肽、唑來膦酸；不推薦在PMOP的防治過程中聯合用藥，因為相關證據的可靠性有限，且會導致費用及藥物副作用的增加[11]。

2010年NAMS針對PMOP的指南：應確認絕經后婦女的骨折風險、控制飲食和改變生活方式來減少可控危險因素、對于滿足治療指征者啟用藥物治療；在藥物方面，對于相對年輕的PMOP患者或低骨密度者可以考慮使用雷諾昔芬，因為它在預防骨量流失的同時還能減小椎體骨折的風險；此外，對于高骨折風險人群推薦使用特立帕肽；不推薦將降鈣素作為一線選擇，但是絕經5年以上的婦女可以酌情應用[6]。

2012年ACE針對男性骨質疏松癥指南：指南提出盡管阿侖膦酸鈉更受患者青睞，但對于存在近期髖部骨折的男性患者，唑來膦酸更加合適；對于存在消化道疾患者可選擇非口服療法；對于骨折風險高的男性推薦使用特立帕肽；此外，對于髖部骨折風險相對較高的人群推薦將利塞膦酸鈉作為備選[12]。

2017年ACR針對GIOP的指南：對于糖皮質激素誘發的骨質疏松癥（Glucocorticoid Induced Osteoporosis，GIOP），應該根據年齡、骨折風險、糖皮質激素藥物使用的劑量及療程長短對每個患者進行分層。對于長期接受糖皮質激素治療的患者，應該在最初對其骨折風險進行評估，而且每隔一年要重新評估。40歲以上的男性、絕經后婦女、30歲以上的成人，這3類人在接受高劑量糖皮質激素治療的同時要抗骨質疏松治療，在藥物選擇上，雙膦酸鹽類藥物要優于特立帕肽、狄諾塞麥、雷洛昔芬[9]。

2017年ACP指南：對于女性患者，阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸、特立帕肽的使用療程建議持續5年；對于65歲以上同時合并高骨折風險的女性骨質疏松患者，治療策略應該個體化；治療前評估患者偏好、骨折風險分布、治療花費等因素，以確定抗骨質疏松治療是否必要；對于男性骨質疏松的患者，藥物治療推薦使用雙膦酸鹽，但并未提示哪一種雙膦酸鹽更具優勢。

5 非藥物管理

骨質疏松癥的非藥物管理包括鈣劑和維生素D的攝入、負重練習、戒煙、限酒、避免過量飲用咖啡因飲品、跌倒預防技巧等[16]。美國醫學會（IOM）推薦每日飲食鈣的攝入量：50～70歲的男性為1 000 mg，51歲以上女性和71歲以上男性為1 200 mg。目前，有關鈣和腎結石發生風險的關系存在爭論，區分膳食鈣和鈣劑的影響是很重要的，從鈣劑中攝取過多的鈣可能會導致腎結石，然而從飲食中攝取充足的鈣卻能夠預防腎結石的發生，因此，應該優先考慮從膳食中攝取鈣以滿足機體對鈣的需求。另外一個爭論性的話題就是鈣的攝取與心血管不良事件的關系，一篇由美國心血管疾病預防協會和美國國家骨質疏松基金會聯合發表的Meta分析認為，從飲食或鈣劑中攝取的鈣只要不超過IOM規定的上限，就不會導致心血管不良事件，也不會對成人的健康產生不利影響[17-18]。維生素D對鈣的吸收及骨骼的健康有重要意義，IOM推薦51～70歲的人群每日應該補充維生素D600 IU，70歲以上的人群則每日補充800 IU。盡管有證據表明維生素D能夠降低骨折的風險，但是最近的研究卻表明每月攝入高劑量的維生素D可能會增加跌倒的風險[19]。

6 藥物治療

藥物治療的目標是降低骨折風險。治療方法應該個體化，根據患者的性別、骨折風險程度、額外風險因素等來綜合考慮。AACE/ACE建議藥物治療的指征是：①患者骨量減少或低骨量且存在髖部或脊柱的脆性骨折史；②患者腰椎、股骨頸、全髖、橈骨遠端1/3的T-score≤-2.5；③-1＞T-score＞-2.5，且經FRAX工具預測未來10年內骨質疏松性骨折的發生率大于20%，或者髖部骨折發生率大于3%。

6.1 雙膦酸鹽類 AACE/ACE、ACR、NAMS推薦將雙膦酸鹽（伊班膦酸鈉除外）作為PMOP、男性骨質疏松、GIOP防治的一線用藥，但不建議將伊班膦酸鈉作為一線用藥，因為缺乏髖部骨折及非椎體骨折相關證據[20]。由于該類藥物的半衰期比較長，因此，一般采取間歇用藥。雙膦酸鹽通過腎臟排出體外，因此，雙膦酸鹽應避免在肌酐清除率在推薦值以下的人群內使用。口服雙膦酸鹽應該注意在早餐前30分鐘用一杯水空腹服用，（伊班膦酸鈉時間應延長至60分鐘），服藥后患者應該保持30分鐘以上的直立位以提高藥物的可利用度和避免食道的刺激性反應。注射劑型的常見不良反應是發熱、肌肉酸痛，可通過預先服用對乙酰氨基酚來處理。值得注意的是，有研究報道雙膦酸鹽類藥物可能導致一種罕見的并發癥：下頜骨壞死，定義為下頜面區壞死骨的出現且在8周內不能被治愈[21]。下頜骨壞死見于接受過侵入性牙科手術如拔牙術的患者同時長期接受雙膦酸鹽治療的病例，在所有的雙膦酸鹽類藥物中，唑來膦酸發生下頜骨壞死風險相對較高[22]。與雙膦酸鹽相關的另外一種罕見的并發癥是非典型股骨骨折（atypical femur fractures，AFFs），美國食品藥品管理局（FDA）認為非典型性股骨骨折的發生可能與長期應用雙膦酸鹽類藥物有關，因此，確定雙膦酸鹽類藥物的療程和藥物假期很重要，雙膦酸鹽能在骨中積聚并在停止用藥后數月或數年內繼續釋放[2-3]，對于中、低度骨折風險的人群，在口服雙膦酸鹽3～5年后或者連續3年靜脈注射唑來膦酸后可以考慮中斷用藥。而對于骨折風險高的人群，在口服雙膦酸鹽6～10年后或者連續6年靜脈注射唑來膦酸后可以考慮中斷用藥，這類人群在中斷期間可以考慮使用特立帕肽或者雷諾昔芬，但中斷期的長短尚未確定，不過當患者出現骨折、骨密度降低、骨轉換標志物升高等情況時，醫生就應該考慮再次啟動治療了。值得注意的是在阿侖膦酸鈉的中斷期間要注意評估骨密度及骨轉換標志物水平[24]，此外，決定重新啟動抗骨質疏松治療的時機應該由臨床醫生根據患者的具體情況個體化制定。

6.2 狄諾塞麥 狄諾塞麥是第一個用來治療骨質疏松的生物制劑，狄諾塞麥被FDA批準用于治療PMOP及因前列腺癌接受ADT治療的男性骨質疏松患者[25-26]，AACE/ACE推薦將狄諾塞麥作為高骨折風險人群及不能接受口服治療人群的一線選擇。研究表明：狄諾塞麥能顯著減少髖部、椎體和非椎體骨折的風險；狄諾塞麥耐受性良好，已被報道的不良反應包括過敏、嚴重的感染、皮膚反應事件、骨骼肌疼痛、高膽固醇血癥，狄諾塞麥可能導致低鈣血癥，因此在治療之前要糾正血鈣水平。很少見到關于狄諾塞麥引發下頜骨壞死和非典型股骨骨折的報導。嚴重的腎臟功能損害時（肌酐清除率小于30 ml/min），使用狄諾塞麥會有很大的風險導致低鈣血癥。狄諾塞麥對于1～3期慢性腎臟病（CKD）的患者是安全的，但是不建議用于5期CKD或接受透析治療的患者。

6.3 選擇性雌激素受體調節劑及激素療法 雷諾昔芬作為一種選擇性雌激素受體調節劑在雌激素途徑中發揮雙重的作用，即激動和拮抗作用。AACE/ACE建議：對于需要降低脊柱骨折風險的患者，可以適當的考慮將雷諾昔芬作為首選藥物。由于其對乳腺組織存在著選擇性的雌激素拮抗作用，因此更適用于存在乳腺癌風險且存在椎體高骨折風險的患者。此外，在雙膦酸鹽治療的中斷期，對于高骨折風險人群可考慮雷諾昔芬[11]。有關雷諾昔芬不良事件的報道包括：陰道出血、潮熱、高甘油三酯血癥、靜脈血栓栓塞癥、心血管疾病。因此，對于靜脈血栓栓塞癥病史、絕經前、懷孕或準備懷孕、正在哺乳的患者，禁用雷諾昔芬。

Duavee是一種由巴多昔芬和共軛雌激素組成的藥物，2013年被FDA批準,用于骨質疏松癥的預防。巴多昔芬作為一種選擇性雌激素受體調節劑，可以降低子宮內膜增生癥的風險。由于缺乏具體的骨折相關數據，Duavee對PMOP的具體療效尚不明確，不過可以明確的是相對于安慰劑，Duavee能夠顯著降低骨轉換標志物的水平[27-28]。值得注意的是，Duavee和其他含有雌激素的藥物一樣，存在黑框警告、注意事項和禁忌證。

美國FDA僅將激素療法作為絕經后婦女預防骨質疏松的一種方法，而且只有在其他非激素療法不適用的情況下才考慮選擇性運用。婦女健康提倡協會的研究表明，經過“雌激素聯合孕激素”治療后，患者的骨折率顯著下降，但同時也可能導致心血管不良事件、腦卒中、靜脈血栓栓塞癥、乳腺癌等[29]。因此，由于弊大于利，臨床上不再將激素替代療法作為絕經后骨質疏松癥的一線治療方法。

ACE推薦將睪酮療法應用于男性骨質疏松癥患者，對于那些存在抗骨質疏松治療禁忌證的、睪酮水平在200 ng/dl以下的、高骨折風險臨界值的且睪酮水平在200 ng/dl以下同時存在雄激素或性腺功能低下的人群可以考慮使用睪酮療法。

6.4 降鈣素 降鈣素是一種人工合成的蛋白多肽。降鈣素被FDA批準用于絕經5年以上婦女的骨質疏松癥治療。一項歷時5年的隨機、雙盲、安慰劑對照性研究證實每日使用200 IU的降鈣素可以使新發椎體骨折風險下降38%，但是同雙膦酸鹽和狄諾塞麥相比，降鈣素缺乏非椎體骨折方面的數據，因此不能將降鈣素作為抗骨質疏松的一線用藥[30]。由于存在降鈣素嚴重過敏反應的報道，因此在使用之前應該做皮試。2013年，一份來自FDA的長期上市后調研提示降鈣素的使用會伴隨輕度的腫瘤發生率上升，因此，建議對降鈣素療法及其他抗骨質疏松療法做有效對比和評估。

6.5 甲狀旁腺激素類似物 特立帕肽是一種重組人甲狀旁腺激素1～34片段類似物，是第一個促骨形成的藥物，通過間歇的、小劑量注射來刺激成骨細胞的功能最終促進成骨[31]。AACE/ACE推薦將特立帕肽用于存在脆性骨折史或高骨折風險或不適用于口服療法的人群，同時對于高骨折風險的人群，也推薦將特立帕肽作為雙膦酸鹽中斷期的一種選擇。Neer等人[31]研究不同劑量下特立帕肽對PMOP的療效，研究顯示特立帕肽能夠顯著降低新發椎體骨折和非椎體骨折風險，同時增加椎體、股骨頸、全身骨密度。Saag等人進行了一項對比特立帕肽和阿侖膦酸鈉治療GIOP療效的隨機、雙盲的研究，結果顯示在提高脊柱及髖部骨密度、降低新發椎體骨折事件上，特立帕肽更具優勢；而對于非椎體骨折，二者沒有顯著性差別[32]。FDA推薦的劑量為20 mcg，用法為腹部或者大腿皮下注射。由于動物實驗報道長期高劑量應用特立帕肽導致大鼠骨肉瘤的不良事件，其療程限定為2年。要提出的是，一個7年的期間分析并沒有在骨肉瘤和特立帕肽之間找到因果關系[33]。特立帕肽禁用于下列情況：Paget禁用病、原因不明的堿性磷酸酶升高、骨骼放射治療史、原發性或轉移性骨惡性腫瘤、高鈣血癥如原發性甲狀旁腺功能亢進癥等。

阿巴洛肽是第二個重組人甲狀旁腺激素1～34片段類似物，于2017年4月被FDA批準上市用于治療PMOP。一個3期臨床試驗提示阿巴洛肽在18月內使得新發椎體骨折的發生率降低了86%，同時使得非椎體骨折的風險下降了43%[34]。阿巴洛肽作為一種注射劑，其推薦劑量為每天80 mcg，用法是皮下注射，注射部位選擇臍周。值得注意的是，阿巴洛肽和特立帕肽一樣，由于其導致實驗大鼠骨肉瘤的不良事件，限制其療程為2年。當然，阿巴洛肽相對于特立帕肽更加實惠，同樣的用藥周期，阿巴洛肽的費用大概是特立帕肽的一半左右。阿巴洛肽有一定的風險會導致直立性低血壓、高鈣血癥、尿結石。因此，對于那些存在高鈣血癥病史或者原發性甲狀旁腺亢進的患者不適用，其最常見的不良反應包括：頭暈、惡心、頭痛、心悸、疲勞、上腹部疼痛等等。

6.6 新興療法及臨床試驗階段藥物 羅莫索珠單抗是骨硬化蛋白的單克隆抗體，在骨組織內，骨硬化蛋白由破骨細胞分泌，通過抑制成骨細胞的增殖和功能而抑制骨形成。一項雙盲的研究認為相對于安慰劑，羅莫索珠單抗能使新發椎體骨折的風險降低73%，羅莫索珠單抗分別使腰椎、全髖、股骨頸的骨密度增加了13.3%，6.9%和5.9%[35]，但其相對于阿侖膦酸鈉有著更高的心血管不良事件發生率，2017年7月，FDA拒絕批準將羅莫索珠單抗用于臨床骨質疏松癥的治療，其他正處于臨床試驗的骨硬化蛋白單克隆抗體制劑則包括布洛索珠單抗和BPS804[36]。

奧當卡替是一種選擇性組織蛋白酶K抑制劑，組織蛋白酶K是一種由破骨細胞分泌的蛋白酶，可以降解骨基質和膠原，但是2016年，默克公司終止了奧當替卡的研究，因為它存在更高的腦卒中風險。

拉索昔芬是第三代選擇性雌激素受體調節劑，研究認為0.5 mg劑量的拉索昔芬分別使椎體骨折和非椎體骨折的相對危險度下降了42%和24%。研究者們還發現拉索昔芬同時降低了乳腺癌、冠心病、腦卒中的發生率[37]。拉索昔芬在歐洲已經被批準上市用于骨質疏松癥的治療，在美國批準上市則還需要一段時間[38]。

7 成本-效益分析

骨質疏松癥的治療方法眾多，但治療方式的金標準尚未達成共識。因此，在保證療效的前提下，治療方式的成本-效果分析顯得尤為重要。Tosteson等人對美國PMOP治療的成本-效果做出了評估，認為利塞膦酸鈉表現最突出：對于65歲以上且存在先前骨折病史的人群，每個質量調整生命年獲得的增量成本-效果比（ICER）為22 068美元，每個髖部骨折避免的增量成本-效果比為45 868美元；相比較之下，阿侖膦酸鈉每個質量調整生命年獲得的成本-效果比為362 945美元。盡管藥物治療相比無治療花費更多，但對于75歲且存在骨折病史的婦女，利塞膦酸鈉與無治療相比更加節約了成本；來自Parthan等[39]人的馬爾可夫模型比較了口服雙膦酸鹽和狄諾塞麥，結果發狄諾塞麥有著更經濟的增量成本效果比，亞組分析中，狄諾塞麥比所有的雙膦酸鹽有更好的ICER；Liu等[40]人的微觀模型中，將嚴重骨質疏松婦女作為研究對象，對特立帕肽和阿侖膦酸鈉進行對比，他們的研究分為3組：阿侖膦酸鈉組（5年）、特立帕肽（2年）、序貫療法（2年的特立帕肽接著使用5年的阿侖膦酸鈉），研究結果認為相對于單獨使用特立帕肽，5年的阿侖膦酸鈉療法及序貫療法有更好的ICER；Silverman等[41]人的研究針對美國的老年男性骨質疏松癥患者，其研究結果認為相對于雙膦酸鹽和特立帕肽，狄諾塞麥更加經濟，且認為狄諾塞麥組的人群髖部10年骨折率最低。

隨著人口老齡化的加劇，骨質疏松癥為全世界所關注，平均每年引起890萬例骨折[42]，為醫療系統帶來沉重的負擔。因此，根據年齡、性別、其他風險因素等對人群進行合理的篩查是有重要意義的。就藥物管理而言，雙膦酸鹽依然是骨質疏松癥治療的一線用藥，但是要關注其長期使用所帶來的不良事件；各種具備全新機制的藥物有望在不遠的將來開發上市。雖然適當的骨密度篩查和藥物治療是很重要的，但是值得提醒的是：骨質疏松癥是可以預防的，可以通過合理飲食、改善生活方式、預防跌倒等來預防骨質疏松癥的發生。