預測心肺復蘇后神經功能結局新指標的進展

李鵬飛

綜述，聶時南審校

0 引 言

心臟驟停(cardiac arrest,CA)是指心臟泵血功能機械活動的突然停止，引起全身血液循環中斷、呼吸停止以及意識喪失[1]。因為病情進展非常迅速、病情危重，當前已成為公共衛生和臨床醫學范疇中最危急的搶救狀況之一。即使是高質量早期評估心肺復蘇(cardiopulmonary resuscitation, CPR)和早期除顫能確保自主循環恢復(return of spontaneous circulation,ROSC)患者的比例增加，但患者出院時的存活率卻低于30%[2]，探究死亡原因主要為患者心臟停搏后引起全身組織缺血缺氧，大腦耗氧量極高，對缺氧極為敏感，大腦缺血缺氧后10-20s 神經元氧供逐漸耗盡，發生不可逆的嚴重腦損傷，出現認知障礙等嚴重的神經后遺癥，造成患者的生活質量低下或死亡。因此2015年美國心臟協會(American Heart Association,AHA)發布的指南強調對ROSC后的昏迷患者持續監測神經功能[3]，利于早期對神經功能結局作出客觀的判斷，更好的為臨床工作者提供醫療決策和治療指導的依據，以免造成醫療資源的浪費或因錯誤評估神經功能結局而延誤患者的救治等問題。

如何在早期篩選出能準確預測CA患者神經功能預后的醫學檢測指標，并針對病情的動態發展制定分階段干預方案，最大程度的減少潛在風險事件的發生至今仍是一個充滿挑戰的課題，盡管目前常用的預測神經功能結局的手段有很多種，如臨床評估、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、腦電圖(electroencephalogram, EEG)、體感誘發電位(somatosensory evoked potential,SSEP)、影像學檢查，但均有缺陷，當前任何一種神經功能評價指標均不能單獨對腦復蘇效果做出客觀評價，因此相關研究者不斷的深入了解心臟驟停后腦損傷機制及腦復蘇后病理生理變化過程，企圖突破這一醫學難題，找尋新的相關神經功能預后的評估手段。本文將對預測神經功能結局的一些新的評估指標作一綜述。

1 失匹配負波(mismatch negativity, MMN)

MMN于1978年被Naatanen首次發現，主要由聽覺誘發，但視覺、自體感覺也可誘發，在刺激后100～250 ms后出現，在前額正中電極上表現為皮質誘發電位N1波下降段的一個負波，反映的是相關大腦皮質功能整合后的結果，并非反應某條傳導通路的功能，是在無意識狀態下產生的，其測量指標主要為峰潛伏期和平均振幅[4]。MMN可作為昏迷患者恢復意識的預測指標，可對良好的神經結局作出預測。Kane等[5]研究納入18名腦外傷昏迷患者，聽覺刺激設為800 Hz(90%)和1600 Hz(10%),每3～7 d記錄一次MMN,發現意識恢復的患者均會出現MMN,隨后擴大樣本量(54例)，結果發現MMN預測良好神經功能預后的敏感性可達89.7%，特異度為100%。Rodriguez等[6]研究發現9名治療過程中出現MMN的患者中有7名患者最終蘇醒，表明MMN存在，絕大多數昏迷患者可最終蘇醒。Rossetti等[7]研究入組30例CA昏迷患者，發現第3個月時神經功能結局良好(CPC 1-3級)的患者中大部分出現MMN(10/18),并且研究中所有出現MMN的患者均恢復意識，表明MMN的特異度較高，而8名未出現MMN的患者也恢復了意識，表明MMN的敏感性并不理想，即MMN的消失并不一定代表患者無法蘇醒。分析其原因可能為實驗記錄的是急性期患者，CA后腦組織的繼發性水腫及其占位效應可引起MMN的消失。同時，還應注意MMN還與刺激因素有關，如刺激時間較短，導致波幅較低，操作者未能記錄到MMN。因此，在使用MMN預測神經功能結局時應該連續多次檢測，可結合實際情況考慮將檢測時間推遲至急性期后[8]。

2 自動紅外瞳孔測量法

自動紅外瞳孔測量法是通過量化瞳孔對光反射程度來預測患者神經功能預后[9]，如延遲時間(特定光線刺激至瞳孔收縮的時間，取兩只眼睛的平均值)，振幅(初始瞳孔與特定光線刺激后瞳孔大小之差占初始瞳孔大小的百分比，取兩只眼睛的平均值)，最大瞳孔收縮速度(取兩只眼睛的平均值)。最大的優點是可反映瞳孔大小的微小變化，較臨床評估瞳孔大小要更精確，不受低溫干擾，且并非如EEG、SSEP、MMN等會受到醫師個人臨床經驗及專業技能不同所帶來的影響，但其預測價值會受到患者本身患有眼科疾病(如白內障、虹膜手術、動眼神經的損傷、眼睛的直接創傷)的干擾。Couret等[10]研究分別用瞳孔筆和紅外瞳孔測量法對59例顱腦損傷患者的瞳孔直徑作出測量，結果發現兩者的結果不一致性可達18%(72/406)，同時研究發現臨床評估(瞳孔筆)只發現其中15例左右側瞳孔直徑差>1 mm的患者(15/30),另外還錯將1例左右側瞳孔直徑差<1 mm的患者誤認為>1 mm, 表明自動紅外瞳孔測量法的預測價值要明顯優于臨床評估(瞳孔筆)。Heimburger等[11]研究發現CA后第3個月時神經功能良好(CPC 1-2級)患者(n=27,33%)的振幅較高，CA后第1天患者的振幅<9%、第2天<11%是預測CA后第3個月時神經功能結局差(CPC 3-5級)的最佳截斷值。

3 micro-RNAs

micro-RNAs是一組不編碼蛋白質、進化上保守的的短序列RNA(約21～25個核苷酸)[12-13]。2001年在線蟲中首次發現，在組織中廣泛表達，在不同組織中表達不同。有文獻報道盡管目前發現的 micro-RNAs種類繁多，但可用來預測CA后神經功能預后的卻只有micro-RNA-124-3p、micro-RNA-122-5p及micro-RNA-21-5p，同時由于micro-RNAs 具有組織特異性、可積極調控基因表達及穩定性高的優勢而被視為未來有發展前景的一種有效評估手段[14]。2016年的一項多中心隨機對照研究納入579例亞低溫治療CA患者，測定ROSC后第48小時的micro-RNA-124-3p水平，將CA后第6個月時的神經功能預后分為良好結局組(CPC 1-2級)和不良結局組(CPC 3-5級)，比較兩種不同神經功能預后組micro-RNA-124-3p水平的差異，結果發現神經功能預后不良組(CPC 3-5級)的micro-RNA-124-3p水平明顯高于神經功能預后良好組(CPC 1-2級)，micro-RNA-124-3p水平的高低可反應神經功能預后的好壞[15]。Devaux等[16]研究收入590例亞低溫治療CA患者，發現神經功能預后不良組(CPC 3-5級)的micro-RNA-122-5p水平明顯低于神經功能預后良好組(CPC 1-2級P<0.001)，患者micro-RNA-122-5p水平越低，不良神經功能預后(CPC 3-5級)的機率就越大(OR=0.71)，同時micro-RNA-122-5p水平也是一個CA后神經功能結局的獨立預測因子(OR=0.51)。 Stammet等[17]研究納入28例接受亞低溫療法的CA患者，測定CA后第48小時的micro-RNA-21-5p，結果發現CA后第6個月時不良神經功能預后組(CPC 3-5級)的micro-RNA-21-5p水平明顯高于良好神經功能組(CPC 1-2級P<0.05)，使用micro-RNA-21-5p指標來預測CA后不良神經功能(CPC 3-5級)結局的預測值可達77%。

4 微管相關蛋白質

微管相關蛋白質是一種可與許多小蛋白如信號轉導分子緊密結合的多功能蛋白，不僅廣泛存在于中樞和外周神經系統，也表達于肺、腎、睪丸等組織中，中樞神經系統主要分布在神經元軸突，與微管的裝配和穩定性有關[18]。tau蛋白常作為軸突損傷的標志物[19]，但近來有學者考慮CA后會引起大腦損傷，那么tau蛋白是否可作為CA后神經功能預后評估的指標呢？Mortberg等[20]研究納入22例接受低溫治療的昏迷CA患者，分別測定CA后2 h、6 h、12 h、24 h、48 h、96 h患者血清tau蛋白，比較CA后第6個月時神經功能預后不同結局患者tau蛋白的差異，結果發現不良神經功能結局(CPC 3-5級)患者tau蛋白高于良好神經功能組(CPC 1-2級)，這與2017年瑞典的一項納入689例CA患者研究結論相符[21]，患者血清tau蛋白越高，不良神經功能結局(CPC 3-5級)的可能性就越大，同時該大樣本前瞻性研究發現血清tau蛋白預測不良神經功能預后(CPC 3-5級)時的ROC曲線下面積明顯大于血清NSE預測不良神經功能預后時的ROC曲線下面積,表明血清tau蛋白對CA后不良神經功能結局的預測價值明顯優于NSE，此外，血清tau蛋白在保持預測不良神經功能預后(CPC 3-5級)較高敏感度的同時卻還可以使FPR較低，如48 h血清 tau蛋白預測不良神經功能預后(CPC 3-5級)的敏感度為66%，而預測良好神經功能預后(CPC 1-2級)的FPR卻只有3%。

5 膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)

GFAP分布在中樞神經系統的星形膠質細胞內，以單體形式存在，組成細胞骨架并保持細胞骨架的張力強度。GFAP生理狀態下不會被釋放出來，在健康成年人的血液中含量很低，無法檢測到，只有當星形膠質細胞壞死時，GFAP被釋放入血液。由于GFAP為中樞神經系統所特有，因此有關研究者考慮是否可使用血清GFAP水平來評估CA后患者的神經功能預后？來自瑞典的一項前瞻性觀察性研究納入125例接受32～34 ℃低溫治療的CA患者，分別測定入住ICU時、CA后24 h、48 h、72 h、96 h、108 h的血清GFAP水平、NSE水平及S100β蛋白水平，比較CA后第6個月時不同神經功能預后GFAP水平的差異，發現良好神經功能預后(CPC 1-2 級)組患者的血清GFAP水平低于不良神經功能預后組(CPC 3-5 級)，同時研究通過ROC曲線分析發現血清GFAP預測不良神經功能(CPC 3-5 級)預后的敏感性不如NSE及S100β蛋白高，并且將三者聯合檢測分析也不能提高對神經功能結局的預測能力[22]，這與2017年Helwig等[23]研究結果相符，CA患者的血清GFAP水平越高，患者不良神經功能結局(MGOS 0-3)的可能性就越大，同時研究通過多元素回歸分析發現血清GFAP水平是復蘇后第4周時不良神經功能結局(MGOS 0-3)的獨立預測因子，當血清GFAP水平>0.08 μg/L時，預測不良神經功能結局(MGOS 0-3)的特異性為100%。此外，值得注意的是，由于血清GFAP水平受顱腦內出血、外傷性腦損傷，缺血性腦卒中、膠質母細胞瘤的影響，因此對近一年合并上述疾病的CA患者使用血清GFAP水平來預測神經功能預后時應注意假陽性結果的出現。

本文綜述了幾個用于預測神經功能結局的新指標的應用與進展，雖然對CA后神經功能結局的預測有一定的參考價值，但尚未獲得有關學者及臨床工作者的普遍認可，再加上心臟驟停后腦損傷機制及腦復蘇后病理生理變化過程非常復雜，而用于評估CA后神經功能結局的指標、標準操作流程尚未達成共識，因此仍需要大樣本多中心的臨床研究來進一步證實上述指標對神經功能預后評估的有效性及準確性，對這些指標進行再優化、篩選，遴選出客觀的評價指標，準確、全面的評估預測神經功能結局，為臨床醫師提供預測神經功能預后的合理策略及規范流程，指導臨床醫師對患者的治療。