肺部惡性小結節(jié)危險因素分析及惡性預測模型建立

近年來，隨著人們健康意識的提高以及高分辨率CT體檢的普及，肺部小結節(jié)的檢出率逐年上升。肺結節(jié)被定義為肺內直徑≤3 cm的類圓形或不規(guī)則形病灶，影像學表現為密度增高的陰影，可單發(fā)或多發(fā)，邊界清晰或不清晰。其中≤2 cm的稱為小結節(jié)[1]。研究[2]發(fā)現，直徑>1 cm的肺部小結節(jié)惡性概率高達50%～60%。因此肺部惡性小結節(jié)的早診斷、早治療對預后具有重要意義。常規(guī)的診斷方法，如纖支鏡檢查、EBUS、TBNA、經皮肺穿刺及痰脫落細胞學檢查等對肺部惡性小結節(jié)診斷假陰性率較高[3]。部分患者需通過手術的方式獲取病理組織進行良惡性鑒別，診斷率較高，但創(chuàng)傷較大。為減少“不必要的手術”，對于肺小結節(jié)良惡性鑒別需綜合多項因素分析。因此本研究回顧性分析本院收治的100例肺部小結節(jié)患者的臨床資料，探討惡性病變預測數據模型。現報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料隨機選取2017年1月至2017年6月南京市胸科醫(yī)院胸外科手術治療例肺部小結節(jié)病例的100例，其中，男性43例，女性57例；年齡24～75歲，平均(55.98±11.01)歲。腫瘤指標異常者16例，正常者84例。納入標準：①肺內病灶最大徑<2 cm；②術前均在我院行高分辨率CT檢查；③術前診斷不明或診斷傾向為惡性病變，術后病理診斷明確。所有患者均行胸部高分辨率CT檢查，層厚1 mm。根據我院胸部CT肺窗設定(窗位-650 HU，窗寬800 HU)對肺部結節(jié)進行測量，最大徑0.4～2 cm，平均為(1.28±0.69)cm。胸部CT示實性結節(jié)(solid nodules，SN)30例、部分實性結節(jié)(partial solid nodule，PSN) 27例、磨玻璃結節(jié)(ground glass nodule，GGN) 43例。病灶位于上葉63例、中心高密度征32例、毛刺征36例、分葉征22例、空泡征7例、胸膜牽拉征21例、血管穿行征35例、縱隔淋巴結腫大5例。依據術后病理學檢查結果分為兩組，病理顯示癌前病變及肺癌納入研究組，共76例，平均年齡(57.34±11.37)歲，其中非典型腺瘤樣增生5例、原位腺癌11例、原位腺癌伴微浸潤12例、微浸潤腺癌4例、N0腺癌39例(包含3例轉移瘤，其中2例乳腺癌轉移，1例考慮胃腸癌轉移)，N1+N2腺癌3例、小細胞肺癌2例(其中1例N0，1例N1)。病理顯示良性病變?yōu)閷φ战M，共24例，平均年齡(51.67±8.65)歲。其中肺內淋巴結5例、錯構瘤4例、機化性肺炎4例、硬化性血管瘤3例、結核2例，彈力斑塊形成伴腺樣化生2例、膠原結節(jié)伴碳末沉積1例、真菌感染1例、纖維組織增生伴膠原化1例、平滑肌瘤樣增生1例。

1.2研究方法所有入組患者術前均行高分辨率胸部CT檢查，分析患者胸部CT影像學特征，包括小結節(jié)的位置、類型及最大徑，有無毛刺征、分葉征、空泡征、胸膜牽拉征、血管穿行征，縱隔淋巴結有無腫大(>1 cm)。完善腫瘤指標測定(癌胚抗原、細胞角蛋白19片段、鱗狀細胞癌相關抗原、神經元特異烯醇化酶)。對患者的性別、年齡、腫瘤指標、以及胸部CT影像學特征等進行單因素分析。將單因素分析結果中有意義的變量納入多因素logistic回歸分析，計算出風險預測模型，代入惡性預測值(P)=ez/(1+ez)，e為自然對數，通過ROC曲線評價其預測價值。

1.3手術方法全組患者均采用胸腔鏡手術治療，對于擬行楔形切除或肺段切除的病例，術前均行CT引導Hookwire系統(tǒng)與亞甲藍染色聯合定位[4]。如病灶位置距離臟層胸膜較近，則先行楔形切除，送檢術中冰凍病理。對病灶位置較深，或靠近肺門大血管者，則直接行肺葉切除術。如冰凍病理提示為良性病變、非典型腺瘤樣增生、原位腺癌或微浸潤腺癌則手術結束。若冰凍病理提示為肺癌，則行肺葉切除及系統(tǒng)性縱隔淋巴結清掃。

1.4觀察指標所有患者術前均檢測肺癌相關指標(癌胚抗原、細胞角蛋白19片段、鱗癌相關抗原、神經特異烯醇化酶)，胸部CT評估GGN、PSN、SN、中心高密度征(病灶中心區(qū)域CT值高于病灶周圍區(qū)域)、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征、血管穿行征。

2　結果

2.1單因素分析結果單因素分析表明觀察組的平均年齡高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；腫瘤指標異常、病灶位于上葉、病灶類型表現為PSN、有中心高密度征、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征、血管穿行征的患者患有惡性小結節(jié)的比例較高，觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義。詳見表1。

2.2多因素分析多因素非條件logistic回歸分析結果顯示病灶位置、GGN、PSN、血管穿行征、分葉征及毛刺征為肺部惡性小結節(jié)的獨立危險因素。數學預測模型為：惡性預測值(P)=ez/(1+ez)，Z=-2.761+(3.204×GGN)+(1.829×PSN)+(1.439×位置)+(2.086×毛刺征)+(2.899×分葉征)+(2.365×血管穿行征)。其中e為自然對數。以術后病理良惡性作為因變量(良性=0，惡性=1)，如病灶表現為SN，則GGN和PSN均取值為0，如病灶表現為GGN，則GGN取值為1，否則為0，如病灶表現為PSN，則PSN取值為1，否則為0；病灶位置為上葉，則取值為1，否則為0；毛刺、分葉、血管穿行征均為影像學特征(有為1，無為0)。詳見表2。

表1　觀察組與對照組的臨床資料

2.3驗證數學預測模型并繪制ROC曲線模型系數的混合檢驗(χ2=48.927，P=0.000)示模型通過Omnibus檢驗。最大似然比檢驗顯示最大似然對數值為61.2892，Cox-Snell擬合優(yōu)度值R2=0.387，Nagelkerke擬合優(yōu)度值R2=0.579，R2值均小于1；上述結果均說明模型擬合效果很好。Hosmer-Lemeshow檢驗示(χ2=2.692，P=0.952)模型通過Hosmer-Lemeshow檢驗。利用Graphpad Prism 6繪制ROC曲線(圖1)，通過反復計算，最終選取預測概率0.64作為良惡性判斷的臨界值，模型預測的準確率為87%，敏感性為97.4%，特異性為54.2%，陽性預測值87.1%，陰性預測值為86.7%，示模型效果良好。

圖1　肺小結節(jié)惡性概率預測ROC曲線圖

表2logistic回歸分析結果

變量回歸系數Waldχ2值P值OR值95%CIGGN3.20412.9040.00024.6254.288～141.431PSN1.8293.7830.0526.2280.986～39.341位置1.4394.1280.0424.2181.052～16.905毛刺征2.0865.5740.0188.0541.425～45.517分葉征2.8994.8830.02718.1621.388～237.680血管穿行征2.3654.3810.03610.6461.162～97.510常量-2.7619.2980.0020.063

3　討論

肺部小結節(jié)良惡性判斷無明確標準，近年來有多項研究采用數學模型來協(xié)助判斷肺部小結節(jié)良惡性。嚴四軍等[5]的一項研究中建立的肺小結節(jié)良惡性預測數學方程為：惡性預測值(P)=ez/(1+ez)，Z=-6.657+(0.104×年齡)+(0.718×結節(jié)最大直徑)+(0.720×分葉征)+(0.514×毛刺征)+(1.409×胸膜臍凹征)。梅奧臨床肺癌預測模型[6]被廣泛應用于肺小結節(jié)惡性程度的評估。其預測模型公式為：惡性概率(P)=ez/(1+ez)，Z=6.8272 +(0.0391×年齡)+(0.7917×吸煙史)+(1.3388×惡性腫瘤)+(0.1274×直徑)+(1.0407×毛刺征)+(2.365×血管穿行征)。但各種模型中給出的自變量并非完全一致，存在較大出入。但主要集中在患者發(fā)病年齡，性別，吸煙史，惡性腫瘤病史，病灶位置，形態(tài)(GGN、PSN、SN)、惡性影像學特征(分葉征、毛刺征、胸膜牽拉征、血管穿行征)，本次研究重新考量了各個自變量。單因素分析結果顯示，惡性小結節(jié)其發(fā)病年齡較良性組高，符合一般事實，在相同的生活環(huán)境下，高齡人群接受到的暴露因素較低齡人群多，免疫機能退化，易患惡性腫瘤。病灶位于上葉者，其惡性幾率較高，與梅奧臨床肺癌預測模型結果一致[6]。GGN是近年來研究的熱點，術后病理多表現為早期肺癌或癌前病變，其影像特點與肺癌的發(fā)生及發(fā)展存在密切關聯。近年來女性患惡性小結節(jié)的比例較以往有提高，尤其是表現為肺部小結節(jié)的病灶。性別在兩組間無顯著差異，考慮樣本量較小，存在系統(tǒng)誤差，無法準確的反應肺癌發(fā)病率人群在性別上的分布。即使兩組間無明顯差異，也有別于既往報道，即男性患肺部腫瘤比例高。在病灶最大徑研究上，因為存在結核及機化性肺炎的影響，導致兩組間數據無明顯差異，與嚴四軍[5]的報道不符。

多因素非條件logistic回歸分析建立的結果顯示病灶位置(OR=4.218，P=0.042)、GGN(OR=24.625，P=0.000)、PSN(OR=6.228，P=0.052)、血管穿行征(OR=10.646，P=0.036)、分葉征(OR=18.162，P=0.027)及毛刺征(OR=8.054，P=0.018)為肺部惡性小結節(jié)的獨立危險因素。對比嚴四軍及梅奧臨床的兩種數學預測模型，毛刺征和分葉征是共有的惡性獨立危險因素，而年齡和結節(jié)最大直徑卻不在本次研究所建立的數學模型中，考慮樣本量較小。比較OR值及P值，其中病灶類型表現為GGN時，其OR值最大，P值最小，說明在肺結節(jié)惡性預測模型中，病灶表現為GGN時，與惡性的相關性最顯著。而嚴四軍所建立的模型中，年齡的OR值最大，但本研究模型其診斷靈敏度極高，當計算概率P≥0.64時，提示惡性結節(jié)的可能性為87.1%，應積極手術治療，當計算概率P<0.64時，提示良性病變的可能性為86.7%，可繼續(xù)予以觀察，但存在一定的假陰性率，不能認為肺部結節(jié)為良性病灶，不需要手術治療。因此胸外科醫(yī)師在面對GGN的診斷時，應提高自身認識，正確對待，合理選擇診療方式，GGN經皮肺穿刺多不能明確診斷，腫瘤指標常不升高，但不能因此武斷認為GGN為良性病變，在不能確定GGN的良惡性時，可參照多種數學預測模型，并做好隨訪工作，減少肺惡性小結節(jié)的漏診率，做到早期肺癌的早診斷與早治療。GGN手術治療預后效果極佳，當考慮為惡性結節(jié)時應鼓勵患者行手術治療。

[1]周清華, 范亞光, 王穎, 等. 中國肺部結節(jié)分類、診斷與治療指南(2016年版)[J].中國肺癌雜志, 2016, 19(12)：793-798.

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[3]LI M, SHEN G, GAO F, et al. CT-guided fine-needle localization of ground-glass nodules in re-aerated lung specimens：localization of solitary small nodules or multiple nodules within the same lobe[J].Diagn Interv Radiol, 2015, 21(5)：391.

[4]邵豐, 楊如松, 鄒衛(wèi), 等. 術前CT引導穿刺定位并亞甲藍染色在胸腔鏡治療肺部小結節(jié)中的應用[J].臨床肺科雜志, 2012, 17(10)：1840-1841.

[5]嚴四軍, 曹祥, 鄧波榮, 等. 惡性肺小結節(jié)的危險因素分析及預測模型的建立[J].中國胸心血管外科臨床雜志, 2013,(4)：441-445.

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