糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

羅貞

【摘要】 2型糖尿病是由于胰島素的分泌異常造成的血糖調(diào)節(jié)障礙。隨著人們生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病腎病發(fā)病率逐年攀升，有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者并發(fā)貧血的概率與非糖尿病腎病患者相比明顯要高。臨床為了對糖尿病腎病合并貧血更為清晰的認(rèn)知，國內(nèi)外學(xué)者就糖尿病腎病合并貧血的發(fā)病機(jī)制做了大量研究。本文首先對糖尿病腎病合并貧血的疾病內(nèi)容做一簡單介紹，然后根據(jù)國內(nèi)外研究闡述糖尿病腎病合并貧血的發(fā)病機(jī)制主要包括促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成不足、感應(yīng)機(jī)制障礙、功能性EPO缺乏、鐵缺乏、慢性炎癥反應(yīng)、藥物副作用幾類，最后總結(jié)糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究在臨床診斷及治療中的意義。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病； 腎病； 貧血； 發(fā)病機(jī)制； 研究進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.5.094 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）05-0184-03

糖尿病近年來嚴(yán)重影響著患者的健康，作為臨床上一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病腎病綜合征是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要原因，給患者的身體和心理都帶來很大的影響[1]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者合并貧血的概率高達(dá)55%，這不但影響了糖尿病腎病患者的日常生活，還加速了糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生[2]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）抑制相對無活性的血管緊張素Ⅰ向活性型血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）與AT1受體競爭性結(jié)合、直接阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合，能夠?qū)μ悄虿∧I病的進(jìn)展起到較為良好的控制作用，但對糖尿病腎病合并貧血的進(jìn)程并無改善的作用[3]。明確糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，對臨床上對該病癥的預(yù)防與治療具有顯著指導(dǎo)意義。本文就糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展做進(jìn)一步探討，現(xiàn)綜述如下。

1 糖尿病腎病合并貧血的疾病內(nèi)容

糖尿病是以血糖代謝異常的一種常見疾病，具體表現(xiàn)為多飲、多食、多尿、體重減輕等癥狀[4]。糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一是腎病綜合征，臨床常表現(xiàn)為水腫、蛋白尿、貧血和腎功能衰竭等癥狀[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者并發(fā)貧血的概率與非糖尿病腎病患者比較明顯要高[6]。糖尿病腎病患者一旦并發(fā)貧血，患者血常規(guī)相關(guān)測定指標(biāo)無法對其血糖水平做一評估，因此臨床上對糖尿病腎病合并貧血患者的病情觀察及療效監(jiān)測較為復(fù)雜。另外，貧血的發(fā)生還會加重腎病的惡化與進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

2 糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制

2.1 促紅細(xì)胞生成素（EPO）生成不足

EPO是特異性作用于紅系祖細(xì)胞的糖蛋白激素，由165個氨基酸組成，是細(xì)胞因子超家族的一員。人類EPO基因定位于7號染色體長臂22區(qū)（7q22），由4個內(nèi)含子和5個外顯子組成[7]。EPO的產(chǎn)生由組織的氧合狀態(tài)調(diào)節(jié)，低氧可刺激EPO的產(chǎn)生從而調(diào)節(jié)紅細(xì)胞的生成。研究表明，低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）是感知和整合缺氧信號最主要的調(diào)節(jié)因子，包括至少EPO、轉(zhuǎn)鐵蛋白等20個基因的轉(zhuǎn)錄激活子，這些激活子均與紅細(xì)胞的生成和血管的發(fā)生有一定的聯(lián)系[8]。機(jī)體缺氧情況下，EPO水平在轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物-HIF的作用下逐漸升高，從而對紅細(xì)胞生成起到調(diào)節(jié)作用，讓機(jī)體逐漸適應(yīng)貧血等低氧狀態(tài)。對于糖尿病腎病患者，血管周圍小動脈收縮、血管活性物質(zhì)釋放導(dǎo)致腎小管周圍毛細(xì)血管血流減少，誘發(fā)小管間質(zhì)慢性缺氧，這個過程在腎小球和腎小管基底膜增厚等病理改變之前就已發(fā)生了。研究發(fā)現(xiàn)，該過程對機(jī)體最顯著的作用就是影響EPO生成，然而，正細(xì)胞正色素性貧血最主要的原因即為EPO缺乏[9]。

2.2 感應(yīng)機(jī)制障礙

有研究稱，對于早期糖尿病腎病患者，小管周圍成纖維細(xì)胞的損傷也較輕，糖尿病腎病合并貧血可能與小管周圍成纖維細(xì)胞對缺氧刺激的反映有一定關(guān)系[10]。因此有學(xué)者推測，EPO分泌功能的減退可能與小管周圍成纖維細(xì)胞的“感應(yīng)機(jī)制”有關(guān)，“感應(yīng)機(jī)制”喪失可能導(dǎo)致糖尿病自主神經(jīng)病變[11]。在早期研究中發(fā)現(xiàn)，由于自主神經(jīng)功能紊亂導(dǎo)致的體位性低血壓可以用EPO糾正[12]，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過腎移植的患者在無神經(jīng)傳導(dǎo)刺激的情況下，仍可以分泌維持生理所需計(jì)量的EPO，這就提示EPO和自主神經(jīng)功能紊亂的關(guān)系并非想象中那樣簡單。

2.3 功能性EPO缺乏

健康人群機(jī)體血紅蛋白（Hb）水平降低時，EPO含量會隨之增高，以達(dá)到代償性促進(jìn)機(jī)體生血的目的。研究發(fā)現(xiàn)，對于糖尿病腎病合并貧血患者在Hb水平降低時，EPO含量不會隨之改變，這是由于機(jī)體缺乏EPO所致[13]。對于慢性腎病患者，如未發(fā)現(xiàn)有其他貧血原因，且血清肌酐>2 mg/dl，則貧血最可能的原因就是EPO缺乏；對于糖尿病腎病合并貧血的患者，如果EPO水平隨著Hb水平的下降而升高，但機(jī)體網(wǎng)織紅細(xì)胞含量并未增加，這就是由于EPO反應(yīng)性下降造成的[14]。可見，功能性EPO缺乏與EPO反應(yīng)性下降可以說是同步的。

2.4 鐵缺乏

鐵是組成紅細(xì)胞中血紅蛋白的重要成分，也是人體中不可缺少的金屬元素之一；另外，鐵還參與到機(jī)體很多酶的合成中[15]。鐵元素主要通過從日常食物中攝取，如若攝取量不足將會造成胃腸道吸收障礙，進(jìn)而引起鐵缺乏癥。臨床上根據(jù)缺鐵程度的不同，將鐵缺乏癥分為缺鐵、缺鐵性紅細(xì)胞生成障礙和缺鐵性貧血三個階段[16]。目前，臨床上對缺鐵狀態(tài)認(rèn)識不夠，導(dǎo)致不少人健康受影響，尤其是糖尿病腎病患者缺鐵時極易引發(fā)貧血。鐵主要以鐵蛋白和含鐵血黃素的形式貯存于機(jī)體肝、脾、骨髓中，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國約有30%左右的正常人缺鐵[17]。鐵缺乏可引發(fā)患者機(jī)體造血系統(tǒng)對EPO的低反應(yīng)性，出現(xiàn)EPO抵抗作用[18]。機(jī)體鐵儲備的主要指標(biāo)通過血清鐵蛋白（SF）水平來衡量。目前臨床上，為了準(zhǔn)確反映體內(nèi)鐵貯存狀態(tài)，常采取SF指標(biāo)的檢查，對于血清鐵蛋白低于15 μg/L診斷為鐵儲備缺乏，若低于30 μg/L則提示缺鐵性貧血，缺鐵狀態(tài)進(jìn)一步惡化將導(dǎo)致貧血的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者缺鐵時，由于免疫力低下，較正常人群相比更易引發(fā)貧血[19]。在糖尿病等慢性病中，SF指標(biāo)是正常或逐漸增加的，這也進(jìn)一步提示機(jī)體網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)儲存滯留鐵的作用也有所增加。

2.5 慢性炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在糖尿病及糖尿病腎病反應(yīng)中的作用一直是國內(nèi)研究的重點(diǎn)項(xiàng)目。糖尿病腎病發(fā)病及發(fā)展過程中，一直伴隨著細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)水平的上升。炎癥反應(yīng)與細(xì)胞因子的激活、氧化應(yīng)激反應(yīng)及蛋白質(zhì)的非酶糖基化等反應(yīng)具有緊密聯(lián)系[20]。紅系祖細(xì)胞的增殖與分化受紅系爆發(fā)集落形成單位（e-BFU）和紅系集落形成單位（e-CFU）二者的影響，然而干擾素（INF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和細(xì)胞白介素-1（IL-1）是最主要的抑制細(xì)胞因子[21]。INF是最強(qiáng)的抑制物，TNF-α和IL-1為機(jī)體的促炎因子，TNF-α作為炎癥發(fā)生的重要啟動因子，對炎癥的發(fā)生與發(fā)展起著重要的作用，TNF-α刺激機(jī)體細(xì)胞進(jìn)一步分泌IL-1，導(dǎo)致細(xì)胞組織受損，促進(jìn)蛋白酶及氧自由基分泌[22]。在晚期腎臟患者中，炎癥介導(dǎo)的貧血和EPO抵抗十分常見，細(xì)胞因子對內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO有抑制的作用，從而抑制紅系細(xì)胞的增殖。對于晚期糖尿病腎病患者，炎性介導(dǎo)的貧血與EPO抵抗作用密切相關(guān)，其中血漿炎性細(xì)胞因子水平升高、鐵代謝異常及氧化應(yīng)激反應(yīng)均與炎癥狀態(tài)及貧血具有一定相關(guān)性[23]。有學(xué)者對引起糖尿病腎病合并貧血的因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度升高是造成糖尿病腎病合并貧血的獨(dú)立危險因素。同時，糖尿病腎病合并貧血患者氧化應(yīng)激作用敏感，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)展，周而復(fù)始，將造成血液中紅細(xì)胞持續(xù)缺乏的惡性循環(huán)。紅細(xì)胞持續(xù)偏低將引發(fā)腎臟及心功能損傷，即“心腎貧血綜合征”。

2.6 藥物副作用

目前，ACEI、ARB是治療糖尿病腎病的常用藥物，ACEI抑制相對無活性的血管緊張素Ⅰ向活性型血管緊張素Ⅱ的轉(zhuǎn)化；ARB與AT1受體競爭性結(jié)合、直接阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體結(jié)合，能夠?qū)μ悄虿∧I病的進(jìn)展起到較為良好的控制作用[24]。然而，有學(xué)者對應(yīng)用ACEI/ARB治療的糖尿病腎病患者進(jìn)行三年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACEI/ARB治療組Hb水平較ACEI組有所降低[25]。現(xiàn)有研究僅發(fā)現(xiàn)氯沙坦對糖尿病腎病患者治療期間保護(hù)腎臟功能的同時還可以降低貧血的發(fā)生率；而二甲雙胍、貝特類、噻唑烷二酮類及硫脲類降糖降脂藥物在治療期間均具有導(dǎo)致貧血的副作用。

糖尿病是以高血糖為主要特征的代謝性疾病，腎病綜合征是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，糖尿病腎病患者一旦并發(fā)貧血，患者血常規(guī)相關(guān)測定指標(biāo)無法對其血糖水平做評估，嚴(yán)重影響患者診斷的準(zhǔn)確性甚至延誤治療。EPO生成不足、感應(yīng)機(jī)制障礙、功能性EPO缺乏、鐵缺乏、慢性炎癥反應(yīng)、藥物副作用等均是引發(fā)糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)因素。明確糖尿病腎病合并貧血的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，對臨床上對該病癥的預(yù)防與治療具有顯著指導(dǎo)意義。根據(jù)患者自述及生化指標(biāo)檢測結(jié)果等明確患者發(fā)病機(jī)制，對此進(jìn)行針對性的治療，達(dá)到改善患者心率增加、心輸出量增加、容量負(fù)荷過重等不良癥狀，避免左室肥大、舒張功能不全，從而降低心血管疾病及患者總體死亡率。另外，對糖尿病貧血患者進(jìn)行早期診斷，做到早診斷、早治療，在治療期間積極防止糖尿病腎病等并發(fā)癥的，從而提高糖尿病貧血患者的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)

[1]李敏州.糖尿病腎病合并腎性貧血的中醫(yī)藥治療[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2017，18（2）：187-188.

[2] Fearn A，Sheerin N S.Complement activation in progressive renal disease[J].World J Nephrol，2015，4（1）：31-40.

[3]童楠，張寧.自噬與糖尿病腎病的研究進(jìn)展[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，12（5）：601-605.

[4]張黎明，高凌.炎癥細(xì)胞因子在2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué)，2016，45（8）：1113，1116.

[5]周瑾，郭風(fēng)玲，段書眾，等.2型糖尿病腎病單中心腹膜透析合并感染患者貧血及鐵代謝的臨床分析[J].中國地方病防治雜志，2016，31（10）：1196.

[6] Pappa M，Dounousi E，Duni A，et al.Less known pathophysiological mechanisms of anemia in patients with diabetic nephropathy[J].Int Urol Nephrol，2015，47（8）：1365-1372.

[7]何建秋，張蕊，孫志新，等.2型糖尿病腎病患者血尿酸與炎癥因子的相關(guān)性研究[J].河北醫(yī)學(xué)，2017，23（3）：430-433.

[8]劉丹，吳紅艷.骨橋蛋白在糖尿病腎病中作用的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)藥，2016，20（10）：1832-1835.

[9] Dousdampanis P，Trigka K，F(xiàn)ourtounas C.Prevalence of anemia in patients with type Ⅱ diabetes and mild to moderate chronic kidney disease and the impact of anti-RAS medications[J].Saudi J Kidney Dis Transpl，2014，25（3）：552-557.

[10]劉曉敏，董哲毅，張利.組蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2017，18（2）：166-169.

[11]趙鵬鳴，王儉勤，梁耀軍.內(nèi)皮細(xì)胞損傷在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的作用[J].中國糖尿病雜志，2016，24（2）：169-172.

[12]周紅玉.糖尿病腎病病人自我管理影響因素研究進(jìn)展[J].護(hù)理研究，2016，30（26）：3217-3219.

[13] Cai M，Bompada P，Atac D，et al.Epigenetic regulation of glucosestimulated osteopontin（OPN）expression in diabetic kidney[J].Biochem Biophys Res Commun，2016，469（1）：108-113.

[14]胡承.糖尿病腎病遺傳機(jī)制研究現(xiàn)狀與研究策略[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2017，37（3）：207-210.

[15]趙娟，戴助.糖尿病腎病的藥物治療進(jìn)展[J].醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，36（1）：60-64.

[16]張晶露，邱琳，雒曉春.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2017，23（8）：1623-1627.

[17] Sandim V，Pereira D A，Kalume D E，et al.Proteomic analysis reveals differentially secreted proteins in the urine from patients with clear cell renal cell carcinoma[J].Urol Oncol，2016，34（1）：5.

[18]劉紫庭，李雨捷，趙偉，等.NOX在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的作用[J].廣東醫(yī)學(xué)，2016，37（19）：2984-2986.

[19]王勾琴，周小春，王儉勤.TGF-β1相關(guān)microRNA在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（19）：3548-3550.

[20] Kazawa K，Takeshita Y，Yorioka N，et al.Efficacy of a disease management program focused on acquisition of self-management skills in pre-dialysis patients with diabetic nephropathy：24 months follow-up[J].J Nephrol，2015，28（3）：329-338.

[21]李雪英，楊麗霞，姜良恩，等.炎癥因子在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中的中西醫(yī)研究述評[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，11（4）：572-575.

[22] Lenoir O，Tharaux P L，Huber T B.Autophagy in kidney disease and aging：lessons from rodent models[J].Kidney Int，2016，90（5）：950-964.

[23]龐薇，韓睿.細(xì)胞因子在糖尿病腎病中的作用研究[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2017，14（10）：64-66.

[24]江思瑜，梁嬋，吳曉光.利拉魯肽對糖尿病腎病患者炎癥因子影響的研究進(jìn)展[J].中國藥房，2017，28（2）：280-283.

[25]張舒媛，時曉娟，徐暾海，等.糖尿病腎病不同分期防治研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報，2016，22（2）：104-106.

（收稿日期：2017-07-24）