外用重組牛堿性成纖維細胞生長因子治療激素依賴性皮炎的隨機、雙盲、安慰劑對照觀察

王偉霞　李敏　鄧麗娜　吳華娟　毋婷　李云飛　李雪莉

450003鄭州，河南省人民醫院皮膚科

國內外研究表明［1?4］，激素依賴性皮炎的發生主要與皮膚屏障受損、炎癥反應增強、神經血管高反應性及微生物感染等有關，且皮膚屏障功能受損是主要原因，提示修復受損的皮膚屏障是治療激素依賴性皮炎的重要環節。有研究［5?6］顯示，重組牛堿性成纖維細胞生長因子可以修復激素依賴性皮炎患者的皮膚屏障結構，降低皮膚敏感度，改善皮膚耐受性。我們采用隨機、雙盲安慰劑對照，觀察重組牛堿性成纖維細胞生長因子治療激素依賴性皮炎的有效性和安全性。

一、對象

2015年5-9月在河南省人民醫院皮膚科就診的激素依賴性皮炎患者。

納入標準：①年齡18～55歲，性別不限；②符合激素依賴性皮炎診斷標準［7］；③自愿簽署知情同意書且能遵守試驗方案。

排除標準：①懷孕或者哺乳期女性；②近1周內曾外用相關或類似產品（如鈣調磷酸酶抑制劑、非甾體類制劑等），近2周內曾口服抗過敏藥物或抗炎藥物；③有嚴重的心肝腎疾病或嚴重免疫功能低下者；④同時參與其他實驗者。

二、方法

1.受試產品：重組牛堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠（商品名貝復新，國藥準字S20040001，批號20150102）及其基質（藥用輔料卡波姆，藥品進口注冊證號F20130007，批號20150206），以上兩種產品均由珠海億勝生物制藥有限公司生產及提供，編碼后置冰箱冷藏（2～6℃）備用。

2.分組及處理：采用隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。將納入試驗的64例患者按隨機數字表方法隨機分至治療組及對照組各32例，治療組外用重組牛堿性成纖維細胞生長因子，對照組外用其基質。均于每日早晚溫水清潔面部后，涂抹所分配產品，連續使用4周。觀察期間清淡飲食，不食辛辣刺激性食物，不飲酒，不合并使用其他護膚類產品。

3.臨床評價：分別于治療前和治療1周、2周及4周時由接診醫生對患者受試部位癥狀和體征進行評分。癥狀包括瘙癢、灼熱、刺痛、緊繃感，體征包括紅斑、丘疹、干燥/脫屑。癥狀和體征均采用半定量評分［8］。0分：無，癥狀和體征均無；1分：輕度，略有不適或皮損面積＜面部30%；2分：中度，不適感持續存在，但不影響生活與工作，或皮損面積占面部30%～50%；3分：重度，明顯不適并影響生活與工作，或皮損面積＞面部50%。

4.皮膚無創性定量測評：使用MPA6型皮膚多功能測試儀（德國Courage＆Khazaka公司）中的Tewameter TM300、Corneometer CM825及Sebumeter SM815探頭，由1名主管護師分別于治療前和治療1周、2周及4周時，在面部典型皮損處進行經皮水分丟失、皮膚角質層含水量和表皮皮脂含量測定。測定條件：室內無陽光直射，室溫23～24℃，濕度50%～60%。患者使用同一款潔面產品清潔皮膚，靜坐30 min后，取坐位進行測試。測量時保持儀器探頭與皮膚表面垂直。每次測量均選取面部同一部位，共測量3次，取平均值。

5.安全性評價：整個試驗過程中由接診醫生對患者進行不良反應評價。

6.統計學方法：使用SPSS19.0統計軟件，組內治療前后各時段數據比較采用單因素方差分析，兩組間數據比較選用獨立樣本t檢驗。P＜0.05認為差異有統計學意義。

表1　外用重組牛堿性成纖維細胞生長因子治療面部激素依賴性皮炎不同時間點癥狀和體征評分比較（x±s）

表2　外用重組牛堿性成纖維細胞生長因子治療面部激素依賴性皮炎不同時間點皮膚無創性定量檢測結果比較（±s）

表2　外用重組牛堿性成纖維細胞生長因子治療面部激素依賴性皮炎不同時間點皮膚無創性定量檢測結果比較（±s）

注：a與治療前比較，P＜0.05；b與對照組比較，P＜0.05

組別皮膚角質層含水量（%）對照組治療組t值P值表皮皮脂含量（μg/cm2）對照組治療組t值P值經皮水分丟失（g·m-2·h-1）對照組治療組t值P值例數　治療前　治療1周　治療2周　治療4周F值P值30 31 36.16±13.54 35.25±9.18 0.30 0.762 37.65±12.08 39.38±14.45 0.51 0.614 38.24±11.32 41.24±16.31 0.84 0.407 38.41±13.34 45.13±13.61ab 2.02 0.048 0.21 2.81 0.892 0.043 30 31 13.43±5.72 13.32±3.67 0.09 0.929 16.30±6.05 16.10±4.71 0.15 0.884 15.77±5.41 18.42±4.20ab 2.14 0.037 16.00±5.56 19.97±3.87ab 3.24 0.002 1.60 15.21 0.194＜0.001 30 31 13.98±4.05 14.05±4.53 0.06 0.953 12.80±3.99 12.19±3.81 0.61 0.546 12.50±4.90 10.34±3.47a 1.99 0.051 12.80±4.63 8.84±2.83ab 4.01＜0.001 0.66 11.51 0.575＜0.001

三、結果

1.一般資料：共納入64例患者，61例完成整個試驗。試驗結束后由委托方揭盲。治療組中1例因未按時進行評估而被剔除，31例完成試驗，均為女性，年齡（39.1±7.40）歲；對照組中1例因未按時進行評估而被剔除，1例因合并使用其他護膚品而被剔除，共30例完成試驗，均為女性，年齡（38.7±6.65）歲。兩組年齡、性別差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.臨床評價：見表1。治療組在治療2周及4周時癥狀和體征評分均較治療前降低（P＜0.05）；對照組在治療后癥狀和體征評分同樣較治療前降低，且治療4周時差異有統計學意義（P＜0.05）。治療1周、2周、4周時治療組評分均低于對照組（均P＜0.05）。

3.皮膚無創性定量檢測結果：見表2。同治療前相比，治療組治療后各時點皮膚角質層含水量、表皮皮脂含量及經皮水分丟失均有改善，且4周時角質層含水量升高，2周及4周時表皮皮脂含量升高，但經皮水分丟失減少，差異均有統計學意義（P＜0.05）。與對照組比較，治療組在治療4周時皮膚角質層含水量升高，2周及4周時表皮皮脂含量升高，4周時經皮水分丟失降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

4.安全性評價：治療過程中，兩組患者治療部位均未出現與試驗產品相關的不良反應。對照組治療1周時有1例自覺癥狀加重，4周時4例反跳；治療組治療4周時2例出現反跳。

四、討論

激素依賴性皮炎發病機制雖尚未明確，但皮膚屏障功能受損卻為多數學者所認可［9?10］。因此，修復皮膚屏障功能是治療激素依賴性皮炎的方法之一。外源性堿性成纖維細胞生長因子可影響表皮增殖和分化狀態，促進表皮層成熟，刺激細胞外基質和成纖維細胞蛋白合成進而形成膠原［11］。國內外較多學者對其在創傷、糜爛、潰瘍性疾病的療效予以分析［12?13］，然而在皮膚屏障修復方面的研究報道較少。

本研究中，對照組使用藥用輔料卡波姆，卡波姆凝膠透明、細膩，涂抹后皮膚舒適，受試者使用后自覺癥狀及體征較前均有所改善，但治療后皮膚無創性定量無明顯變化，且第4周時有4例出現反跳，考慮與其無藥理作用相關。治療組使用重組牛堿性成纖維細胞生長因子后，受試部位的癥狀和體征較治療前整體有所改善，緩解程度明顯優于對照組。而且，治療組治療4周后表皮角質層含水量、皮脂含量較治療前明顯提高，經皮水分丟失較治療前明顯減低。提示外用重組牛堿性成纖維細胞生長因子可修復激素依賴性皮炎受損的皮膚屏障，有效減輕其臨床癥狀。此外，本研究中患者均未發生藥物相關不良反應。

總之，本研究表明，外用重組牛堿性成纖維細胞生長因子治療激素依賴性皮炎安全有效，值得推廣應用，但因激素依賴性皮炎皮損多形，發病機制尚不明確，綜合治療效果可能會更優。

［1］吳琰瑜,王學民.外用糖皮質激素對皮膚屏障系統的影響［J］.國際皮膚性病學雜志,2011,37（5）:289?291.doi:10.3760/cma.j.issn.1673?4173.2011.05.009.

［2］Shibata M,Katsuyama M,Onodera T,et al.Glucocorticoids enhance Toll?like receptor 2 expression in human keratino?cytes stimulatedwithPropionibacteriumacnesorproinflammatory cytokines［J］.J Invest Dermatol,2009,129（2）:375 ?382.doi:10.1038/jid.2008.237.

［3］Drummond PD,Su D.Endothelial and axon reflex vasodilatation to acetylcholine in rosacea?affected skin［J］.Arch Dermatol Res,2012,304（2）:133?137.doi:10.1007/s00403?011?1177?1.

［4］Whitfeld M,Gunasingam N,Leow LJ,et al.Staphylococcus epidermidis:a possible role in the pustules of rosacea［J］.J Am Acad Dermatol,2011,64（1）:49 ?52.doi:10.1016/j.jaad.2009.12.036.

［5］常遠.他克莫司軟膏聯合重組牛堿性成纖維細胞生長因子凝膠治療面部激素依賴性皮炎的療效觀察［J］.中國醫藥指南,2015,13（13）:84?85.

［6］王娟.強脈沖光540 nm聯合重組牛堿性成纖維細胞生長因子治療面部毛細血管擴張癥的臨床療效［J］.中華醫學美學美容雜志,2010,16（4）:220?223.doi:10.3760/cma.j.issn.1671?0290.2010.04.002.

［7］中國醫師協會皮膚科分會美容專業組.激素依賴性皮炎診治指南［J］.臨床皮膚科雜志,2009,38（8）:549?550.doi:10.3969/j.issn.1000?4963.2009.08.038.

［8］蔣獻,冀然,陸華,等.理膚泉舒緩噴霧對女性顏面再發性皮炎輔助治療作用的隨機對照研究［J］.四川大學學報（醫學版）,2008,39（2）:343?344.doi:10.3969/j.issn.1672?173X.2008.02.051.

［9］Schoepe S,Sch?cke H,May E,et al.Glucocorticoid therapy?induced skin atrophy［J］.Exp Dermatol,2006,15（6）:406 ?420.doi:10.1111/j.0906?6705.2006.00435.x.

［10］何黎.皮膚屏障與相關皮膚病［J］.中華皮膚科雜志,2012,45（6）:455?457.doi:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2012.06.031.

［11］周鏡桂,謝思田,張明君,等.堿性成纖維細胞生長因子在活性全層皮膚構建中的作用［J］.汕頭大學醫學院學報,2014,27（2）:84?85.doi:10.13401/j.cnki.jsumc.2014.02.001.

［12］Matsumine H.Treatment of skin avulsion injuries with basic fibroblast growth factor［J/OL］.Plast Reconstr Surg Glob Open,2015,3（4）:e371［2017 ?11 ?06］.http://europepmc.org/backend/ptpmcrender.fcgi?accid=PMC4422202&blobtype=pdf.doi:10.1097/GOX.0000000000000341.

［13］衛秀洋.堿性成纖維細胞生長因子在組織修復的研究進展［J］.中國矯形外科雜志,2011,19（13）:1108?1110.doi:10.3977/j.issn.1005?8478.2011.13.13.