丁苯酞注射液治療急性腦梗死的臨床療效及定量腦電圖分析

陳小敏，周小莉，3，丁硯兵

急性腦梗死約占腦血管病發病率的75%，病死率約為10%～15%，致殘率極高[1]。目前，多數急性腦梗死患者因受有限的時間窗所限，無法接受溶栓或者血管內治療[2]。研究證實丁苯酞氯化鈉注射液可通過多種機制改善急性腦梗死患者的神經功能缺損癥狀[3-4]。本研究觀察丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死患者的臨床療效和定量腦電圖對急性腦梗死患者臨床療效的監測意義。

1　資料與方法

選取2013年5月-2016年5月在湖北省中醫院光谷院區住院治療，符合納入標準的腦梗死急性期患者80例作為研究對象，隨機分為治療組和對照組。

1.1納入與排除標準 納入標準：①符合2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南中急性腦梗死的診斷標準；②責任血管為頸內動脈系統；③入院時美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分為7～15分；④未采取溶栓或機械取栓的治療；⑤患者意識清楚，能夠配合相關檢查和治療；⑥初次發病；⑦規范住院治療14 d；⑧患者同意參與本研究并簽署知情同意書。

排除標準：①有出血傾向者；②責任血管為椎基底動脈系統；③NIHSS評分＜7分或＞15分者；④已經采取溶栓或機械取栓治療者；⑤存在意識障礙者；⑥多次發病者；⑦不能規范住院治療14 d；⑧有嚴重心、肝、腎功能障礙或其他嚴重疾病者；⑨對該藥物過敏者。

1.2治療方法 兩組均應用常規的治療方法：包括抗血小板聚集、調節血脂穩定動脈粥樣硬化斑塊，根據具體病情使用降壓、控制血糖、抗感染等對癥治療。治療組在此基礎上加用丁苯酞氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注（每100 ml滴注時間＞50 min），每日2次，兩次間隔6 h以上，連用14 d。

1.3觀察指標 收集入組患者的人口學資料（年齡、性別、體重）、既往血管危險因素（包括高血壓病、糖尿病、高脂血癥及心房顫動等）、治療前后NIHSS評分、Barthel指數及定量腦電圖檢查。比較治療前后兩組上述資料的差異。

定量腦電圖檢查：采用美國Nicolet的32導數字視頻腦電圖儀進行監測，8 s為一個采樣單元，選取10個無偽跡波段的采樣單元，利用電腦功率譜分析技術進行處理，功率頻譜劃分：δ（1.0～3.9 Hz）、θ（4.0～7.9 Hz）、α（8.0～12.9 Hz）、β（13.0～24.9 Hz），計算腦電圖慢波化比率（Deltaratio，Symmetry theta/alpha+beta rate，DTABR），計算公式為（δ+θ）/（α+β）[5-6]，治療組、對照組在治療前后分別進行定量腦電圖檢查，DTABR值越大表示慢波頻段出現的比率越高，即患者腦功能越差。

1.4統計學分析 應用SPSS 20.0統計軟件，計量資料符合正態分布，用表示，組間采用獨立樣本的Mann-Whitney秩和檢驗進行比較，組內比較采用配對Wilcoxon秩和檢驗；計數資料采用率表示，比較采用χ2檢驗。

2　結果

2.1一般資料及基線特征 共納入80例研究對象，其中男48例，女32例，年齡40～75歲，病程2～72 h。治療組和對照組各40例，兩組患者性別、年齡、體重、病程、既往史等均無統計學差異（表1）。

2.2兩組的治療結局比較 治療組與對照組治療前的NIHSS評分、Barthel指數評分和DTABR值差異無統計學意義。治療14 d后治療組NIHSS評分和定量腦電圖DTABR值低于對照組，差異均有統計學意義（表2）。

3　討論

丁苯酞是我國自主研制的治療急性腦梗死的藥物，于2002年11月正式通過國家食品藥品監督管理局的審批應用于臨床，其有效成分為消旋體1-3正丁基苯酚，是一種脂溶性的藥物，可減輕急性腦梗死患者血腦屏障損傷，降低腦水腫程度[7]。

丁苯酞能減少神經元細胞中線粒體電子傳遞鏈細胞色素C的釋放，阻抑capase-3的激活，阻止神經元細胞凋亡[8]。它還能夠增加腦組織缺血缺氧區域的線粒體Na-K-ATP酶、過氧化物歧化酶，防止脂質過氧化。另外，丁苯酞可以通過減少花生四烯酸含量，提高腦血管內皮一氧化氮和前列環素2的水平，保護神經細胞線粒體功能，改善能量代謝，減少腦超氧陰離子自由基的生成，從而發揮保護神經元的作用。有研究顯示它還能夠抑制谷氨酸的釋放，降低細胞內鈣的濃度，解除血管痙攣，防止血小板聚集[9-10]。

動物試驗表明，丁苯酞能阻斷腦梗死后腦損傷的多個病理環節，保護線粒體，改善微循環，在擴張血管和抑制血小板聚集上有顯著效果，從而改善腦缺血，抑制腦細胞凋亡，減少梗死體積。丁苯酞口服軟膠囊的治療效果在多中心隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中得到了驗證。與口服軟膠囊相比，丁苯酞注射液有較高的生物利用度，可顯著改善腦梗死患者神經功能缺損的各項評分[11-12]。

近年來神經電生理監測已經成為腦功能損害監測，尤其是意識障礙患者病情評估的重要手段，腦電圖檢查無創，且能夠記錄腦神經細胞生物電活動，并可以評價大腦皮層所處的機能狀態，是一種可以對大腦皮質的腦生物電活動做出靈敏反應的手段。腦電活動主要源于大腦皮層的大錐體細胞，有研究認為腦梗死灶的腦電常表現為δ活動，而細胞毒性水腫的腦電常以θ活動為主[13]。異常δ活動與壞死組織的電活動神經傳入阻滯相關，反映了梗死的輕重，異常θ活動則反映細胞水腫的程度，這是腦電圖評估腦梗死預后的病理生理學基礎。傳統腦電圖可敏感地監測到急性腦梗死患者腦血流量下降、腦細胞代謝紊亂和神經元異常電活動出現的異常δ、θ波[14-15]，但其目測分析法的主觀性太強，所記錄的非平穩曲線波形具有極大的無序性、變異性和隨機性，這些因素都限制了傳統腦電圖在腦梗死診療中的應用。定量腦電圖很好地彌補了這些缺陷，它在傳統腦電圖的基礎上將數據定量化，使原始隨時間變化的腦電波轉化為隨頻率變化的數字化信號，使分析結果更加客觀，更易于臨床醫師對分析結果的閱讀與理解。有研究證實患/健側DTABR在腦梗死預后的預測方面有重要的臨床意義，腦血流量低的患者DTABR較高[16-18]。

表1　治療組和對照組的基線特征比較

目前尚無使用定量腦電圖來評價治療急性腦梗死藥物療效的臨床研究。本研究通過NIHSS評分、Barthel指數評分來觀察急性腦梗死患者治療前后分值的變化來反映患者神經功能缺損癥狀的恢復情況；通過定量腦電圖DTABR監測急性腦梗死患者治療前后腦功能的變化來反映丁苯酞氯化鈉注射液的臨床療效。結果證實丁苯酞氯化鈉注射液對急性腦梗死患者的神經功能恢復有效，且治療前后患者定量腦電圖的DTABR值顯著改善。

表2　治療組與對照組治療前后NIHSS評分、Barthel指數評分和DTABR值的比較

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