MAPT基因突變所致額顳葉癡呆家系臨床及影像學特征分析

賀　爽　陳　帥　夏明榮　任治俠　孫治坤　張杰文

河南省人民醫院神經內科，河南 鄭州 450003

額顳癡呆(FTD)是以行為異常和語言障礙為突出特征的第二常見老年癡呆疾病。臨床表型包括行為變異型額顳葉癡呆(bv-FTD)，進行性非流利性失語(PNFA)和語義性癡呆(SD)。雖然并不罕見，但由于早期癥狀識別困難，且容易合并帕金森綜合征和運動神經元疾病癥狀，bv-FTD的診斷有時并非易事。除結構磁共振成像(MRI)外，當診斷存疑時，以FDG-PET為代表的腦代謝成像至關重要。雖然FTD的病因和發病機制未全明確，但研究表明遺傳因素起到重要作用。在歐洲人群中，大約40%的FTD患者具有陽性家族史。現已發現7個FTD相關致病基因，包括MAPT、GRN、C9orf72、VCP、CHMP2B、TARDBP、FUS等基因。以MAPT、GRN、C9orf72基因突變尤為常見。MAPT基因是最早被發現的FTD致病基因，也是FTD最主要、最常見的致病基因[1]。自1998年以來，在FTD譜系疾病中已發現至少55種MAPT突變。然而，MAPT突變在中國FTD病人中的分布仍然知之甚少。到目前為止，中國僅報道少數幾例MAPT突變病例。 我們發現1個因MAPT突變引起的bv-FTD家系，現將該家系患者的臨床、神經影像學和遺傳學特征等報道如下。

1　資料與方法

1.1研究對象2015年河南省人民醫院診治的主要表現為行為變異型額顳葉癡呆家系1個。對先證者及其親屬進行家系資料分析，并繪制家系圖(圖1)。我們對患者(即先證者IV2)，其兄弟姐妹(IV3，IV4)及子女(V5，V6，V7和V8)進行了詳細的病史詢問、神經系統檢查、神經心理學評估和基因檢測。

1.2神經影像學先證者(IV2)及其姊妹(IV3，IV4)完善了頭顱磁共振成像(3.0T MRI掃描儀，GE Discovery 750，Milwaukee，USA)、18F-氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發射斷層掃描(Siemens Biograph TruePoint PET-CT)和動脈自旋標記核磁灌注成像(ASL-MRI)。

1.3基因診斷知情同意后，抽取外周血3 mL(IV2，IV3，IV4，V5，V6，V7和V8)，從外周血白細胞中提取基因組DNA。因FTD和AD的臨床特征容易重疊，我們篩查了MAPT基因(NM_001123066.3)，PSEN1基因(NM_000021.3)，PSEN2基因(NM_000447.2)和APP基因(NM_000484.3)的所有編碼外顯子及相鄰內含子區。幾乎所有的漢族中國人都擁有MAPT-H1單倍型，因此未對MAPT單倍型進行檢測。

2　結果

2.1臨床資料該家系中共6例患者，5位離世，僅先證者存活。先證者一般情況：女，49歲，漢族，農民。2015年以“言語重復、精神行為異常2 a”為主訴就診于河南省人民醫院神經科門診。

簡要病史：2 a前無誘因家人發現其說話重復、啰嗦，傻笑，未給予重視；半年后患者出現傻笑、言語重復增多，且重復他人說過的話(如鸚鵡學舌)。對別人的問話反應遲鈍、大多數答非所問(不正面回答問題，多以“沒啥事”作答)。說話不懂禮貌、缺乏同情心，較發病前變得膽怯，易緊張，偶有情緒不穩；喜歡看電視劇(尤其是少數民族語言的戰爭片)?；疾頍o記憶力明顯下降，飲食習慣有所改變(喜食甜食)；睡眠一般，二便正常，生活尚能自理但不愿做家務。

既往無腦血管病，糖尿病和高血壓史。無毒物接觸史，平日未服用藥物。

家族史：其父患有類似疾病，63歲起病，主要表現為言語重復，無目的傻笑，69歲去世。大姐59歲起病，癥狀類似，63歲去世。其遠房堂叔及子女亦死于相似疾病，但未獲得詳細發病資料(圖1)。

圖1　家系系譜圖?！踅】的行?，■男性患者，○健康女性，●女性患者，先證者，/已死亡，▲已采集外周血

體格檢查：神清，稍欣快，右利手，言語流利、重復，理解力下降，多數答非所問，計算力下降，記憶檢查不配合。雙眼球各方向運動自如，對光反射靈敏，伸舌居中，鼻唇溝對稱。四肢肌力V級，肌張力正常，雙側腱反射對稱存在(++)，腦干反射陽性。共濟檢查完成可。無肢體震顫及運動遲緩。

輔助檢查：血、尿、糞便常規，甲狀腺功能，腫瘤標志物，自身抗體譜，葉酸和維生素B12水平未見異常。梅毒和HIV血清學檢查陰性。

神經心理學：患者文盲，無法完成詳細的神經心理測試。簡易精神狀態檢查(MMSE)12分。記憶和執行篩查量表(MES)得分29分(滿分100)，其中記憶認知域得分4分(4/50)，執行功能得分25分(25/50)，該量表易于完成，較少受文化程度影響。其1弟1妹(IV3；IV4)和子女(V5；V6；V7和V8)均完成簡易精神狀態檢查(MMSE)和蒙特利爾認知評估(MoCA)檢查。得分均在正常范圍內。

2.2突變分析MAPT外顯子直接測序發現位于10號外顯子中的c.1907C>T突變(p.P301L)。其弟(IV4)和兩個子女(V6；V8)為同樣攜帶突變，為未發病攜帶者。經查閱文獻及數據庫，該突變為致病突變，在國外多有報道，國內罕見。

2.3神經影像學研究患者頭顱MRI平掃發現不對稱性額顳葉萎縮，左側為著。ASL-MRI灌注成像和FDG-PET代謝成像顯示額顳葉區域低灌注和低代謝。低灌注與低代謝區域高度一致。 FDG-PET中基底節可見輕度代謝減低，但臨床未見帕金森病癥狀。其1弟1妹(IV3；IV4)的MRI和PET-CT未見明顯異常(其中IV4為突變攜帶者)(圖2)。

3　討論

本MAPT P301L 突變家系病例特點為以行為變異型FTD(bv-FTD)為主要臨床表型，無帕金森病表現。結構影像學檢查見額顳葉不對稱萎縮，功能影像見額顳葉低代謝和低灌注。臨床特征和影像學結果支持bv-FTD診斷。家系內患者臨床表型高度一致。

雖然MAPT基因突變在西方遺傳性FTD家系或病人中較為常見的，但在亞洲人群中相對罕見。根據日本家族性阿爾茨海默病(JFAD)數據庫，目前日本共在32個家系中報道了19個MAPT突變[2]。一項日本人群研究納入75例FTD，PSP或CBS患者，篩查FTD相關致病基因，結果發現在6例非典型PSP患者中發現MAPT突變[3]。韓國一項包括75例FTD病人的研究中，未發現致病性MAPT突變[4]。迄今為止，韓國人群中尚未報道MAPT突變。我國先前一項研究在52例漢族FTD病人中進行MAPT，GRN和C9orf72基因篩查，結果在2例PNFA患者和1例FTD-PDS家系中發現共3個MAPT突變[5]。最近中國又一項研究在38例FTD病人中發現2例MAPT突變，包括L48V新突變[6]。總之，MAPT突變在東亞FTD人群中少見。目前，我國尚無確切的FTD患病率及陽性家族史資料。FTD的致病基因篩查研究納入病例數較少。因此MAPT突變在中國FTD人群中的作用可能被低估，值得進一步研究。

查閱中外文獻，我們共發現9例中國MAPT突變家系或患者(包括本例)。臨床資料和遺傳特征總結見表1。西方人群資料表明MAPT P301L 突變主要表型為FTD，少數表現為帕金森病綜合征[11-13]。中國3個P301L家系(包括本例)表現為bv-FTD或PNFA 。其中一個家系首發癥狀為記憶力下降，后期出現精神行為異常，無帕金森病癥狀，與本例相似[9]。另一P301L突變家系存在臨床異質性，表現為bvFTD或PNFA[6]。日本已報道的P301L患者表型為bvFTD，SD或其他復雜語言障礙[14-16]。相同的是，中國和日本P301L病例均無帕金森病癥狀。中國N279K突變患者臨床表型為早期和顯著的帕金森病癥狀，此與歐洲人群相似[7-8，17]。

bv-FTD多由認知障礙?？漆t生診斷，診斷高度依賴神經影像。除結構磁共振成像外，FDG-PET或SPECT的腦灌注和代謝功能成像可以為診斷提供重要依據。最近研究表明，在AD和FTD病人中，ASL-MRI灌注成像上的腦低灌注區域與FDG-PET上的低代謝區域高度匹配，為AD和FTD診斷及鑒別診斷提供重要信息[18-20]。在本例基因診斷確診的FTD患者中，ASL-MRI上的低灌注與FDG-PET上的低代謝非常相似。對于突變攜帶者，ASL-MRI更更適合隨訪和診斷。

總之，我們報道1個以bv-FTD為表型的MAPT P301L突變家系，結構影像見不對稱性額顳葉萎縮，功能影像見低灌注與低代謝區域高度匹配。

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