長春瑞濱聯合順鉑治療晚期乳腺癌的療效和安全性觀察

宋俊梅, 郭翠華△

(1.南充市中心醫院腫瘤防治中心，四川 南充　637000；2.川北醫學院第二臨床醫學院，四川 南充　637000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，是引起女性死亡最常見的惡性腫瘤[1]，是嚴重威脅人類健康的疾病，其治療手段主要包括手術、放療、化療和內分泌治療。據統計，約36%的乳腺癌患者將出現遠處轉移[2]，其主要轉移途徑包括血道、淋巴道等多途徑轉移，血道轉移為其主要轉移途徑，導致晚期乳腺癌患者的比例增加，而肺則是常見的血行轉移部位，乳腺癌一旦發生遠處轉移，則治療的難度增加。本文對2012年7月至2016年5月我院收治的45例經蒽環類和/或紫杉類化療后肺轉移的乳腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，分析該組患者采用長春瑞濱聯合順鉑治療的臨床療效及不良反應，現做一匯報。

1　臨床資料與方法

1.1　納入標準

(1)既往接受過紫杉類和/或蒽環類藥物為主的標準治療方案,至少超過一月以上未行化療；(2)全組均經病理組織學或是影像學資料確診為乳腺癌伴發肺轉移，且所有患者乳腺病灶均已行手術治療；(3)化療前均經全身骨掃描、腹部B超、頭顱MRI、胸部增強CT等檢查證實患者只存在單純的肺部轉移，且患者在化療前均經胸部增強CT檢查肺部至少有一個可測量或是可評價的病灶；(4)ECOG評分低于3分，預計生存期至少3月；(5)化療前肝腎功能、血常規、大小便常規、心電圖等均無異常，無重要臟器功能受損，無藥物過敏現象；(6)無化療禁忌癥，由患者或患者委托家屬簽署化療同意書；(7)至少完成了兩個周期NP方案化療，同時進行了療效評價。

1.2　一般資料

本組45例患者均為女性，年齡最小者為37歲，年齡最大者為66歲，平均年齡為49.7歲，其中肺部轉移病灶數目為單個病灶的為10例(由于患者不愿手術治療，未行手術切除)，2個以上病灶的為35例。40例為浸潤性導管癌，5例為其他類型的乳腺癌，未絕經患者26例，絕經患者19例。左乳腺癌19例，右乳腺癌26例。術后分期為Ⅰ-Ⅱ期者19例，Ⅲ-Ⅳ期者21例，術后分期不詳者為5例。ER(+)或/及PR(+)者17例，ER(-) PR(-)者23例，不詳者為5例。Her-2陰性者27例，Her-2陽性者13例，不詳者5例。

1.3　治療方法

所有患者均采用深靜脈置管建立中心靜脈輸液通道，從而減輕長春瑞濱的局部化學性炎癥反應及對血管的刺激性反應。NP方案：長春瑞濱25 mg·(m2)-1溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中，30 min內靜脈滴注完畢，第1、8天用藥。順鉑75 mg·(m2)-1溶溶于0.9%氯化鈉注射液500 ml中，避光2 h內輸注完畢，分割為3 d給藥，順鉑給藥時根據情況適當水化、利尿。所有患者在化療前均給予5-HT受體拮抗劑預防及減輕胃腸道反應。患者在輸注長春瑞濱及順鉑前后均用生理鹽水沖管，21 d為1周期。每例患者至少完成2周期化療，2周期化療完成后行胸部增強CT檢查以評估近期療效。有效的患者繼續使用該方案治療，治療過程中每周復查1-2次血常規，每周復查1次肝腎功能電解質，并記錄患者的主觀癥狀及一般情況，若白細胞數少于3.0×109/L或中性粒細胞數少于1.5×109·L-1時，給予粒細胞集落刺激因子(Granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)升白細胞治療；如血小板少于75×109·L-1時，給予重組人血小板生成素(Thrombopoietin，TPO)或白介素-11升血小板治療；出現IV級骨髓功能抑制時，下周期順鉑劑量減少25%；當出現兩次IV級骨髓功能抑制時則終止使用該方案。

1.3　療效評價指標

根據WHO 的療效評價標準對該組患者的療效進行判斷，共分為完全緩解(Complete response，CR)、部分緩解(Partial remission，PR)、穩定(Stable disease，SD)、進展(Progressive disease，PR)四個等級，以CR和PR所占比例作為總有效率；以CR、PR及SD所占比例作為疾病控制率。同時對該組患者在治療期間出現的不良反應進行觀察，包括血液毒性、消化道反應、肝功能損傷等，不良反應的評價按照WHO 1981年制定的抗腫瘤藥物毒性分級標準進行。

1.4　統計學方法

用SPSS 17.0統計軟件分析相關數據，計數資料(發生率)采用χ2檢驗或 Fisher確切概率法，以P<0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1　臨床療效

完成兩周期NP方案化療后復查胸部增強CT評價療效，其中，完全緩解為7例,部分緩解為18例，穩定為9例，進展為11例，總有效率為55.6%(25/45)疾病控制率為75.6%(34/45)。

2.2　不良反應

NP方案的不良反應主要表現為血液毒性及消化道反應，其中發生惡心嘔吐35例，貧血22例，中性粒細胞減少21例，血小板減少11例，肝功能損害20例，神經毒性11例。惡心嘔吐發生率最高，為77.8%(35/45)，但是發生3級以上惡心嘔吐率為20%(9/45)，經苯海拉明、胃復安、地塞米松等加強止吐治療后大部分患者的胃腸道反應可控制；中性粒細胞減少的發生率為46.7%(21/45)，但是發生3級以上粒細胞減少率為8.9%(4/45)，使用粒細胞集落刺激因子治療可使大部分患者的血常規在接收下周期化療之前恢復正常，從而不影響化療的進行；血小板減少癥的患者，在給予TPO或白介素-11升血小板治療后，血小板可恢復，無一例因血小板減少而出現出血現象；貧血的發生率雖較高，但基本均為輕度，對于Ⅱ度患者給予促紅細胞生成素治療，對于Ⅲ度患者則需給予輸注紅細胞懸液糾正，給予對癥處理后均未因貧血而影響化療；肝功能異常者，僅表現為谷丙轉氨酶和/或谷草轉氨酶的升高，在給予保肝治療后肝功能可好轉，不影響下一周期的化療；由于均采用深靜脈穿刺置管術，因此無一例發生靜脈炎；對于粒細胞缺乏患者，在給予粒細胞激落刺激因子升白治療的同時給予加強保護隔離及加強消毒等措施，無一例患者繼發感染，45例患者，無一例治療相關性死亡。

表1　NP方案化療引起的毒性反應(度)

3　討論

晚期乳腺癌是不可治愈的疾病，治療的目的是盡量的減輕患者痛苦，延長患者生存期，提高患者生活質量。隨著社會的進步及醫療水平的提高，乳腺癌患者的死亡率呈下降趨勢。但是即使通過積極規范足量治療，仍有約50%的患者會出現復發和轉移，出現轉移后的乳腺癌患者生存期明顯縮短，中位生存期僅約18-24月[3]。有報道稱即使是Ⅰ期乳腺癌患者，最終也有20%死于本病[4]。對于復發轉移者，往往已經過多次及多種治療，患者免疫力和耐受性均降低，因此治療方案應選擇耐受性好副反應輕的方案。經多次治療后的晚期乳腺癌患者，如何減輕患者痛苦，延長患者生存期是目前需解決的問題。對于晚期乳腺癌，聯合化療是其主要治療手段，紫杉類藥物及蒽環類藥物是乳腺癌的主要化療藥物，而治療后復發轉移的患者對此兩類藥物往往會產生耐藥[5]，對于耐藥患者，目前無標準的治療方案，既要考慮療效及毒副反應，又要考慮經濟負擔。

近年來,長春瑞濱在乳腺癌治療中的作用越來越重要, 也越來越受到重視，長春瑞濱是第四代長春堿類抗癌藥，于1985年開始運用于臨床，多年臨床應用結果證實其對多種腫瘤均具有抗瘤作用，通過抑制微管聚合及誘導微管解聚，使分裂細胞不能形成紡錘體而停止分裂，從而抑制腫瘤細胞生長。

順鉑抗瘤譜廣，目前上市已有40余年，是目前臨床上使用最為廣泛的抗腫瘤藥物，其對多種腫瘤均有抗腫瘤作用，通過抑制DNA損傷修復，使腫瘤細胞生長停滯而發揮抗腫瘤的作用。國外有文獻報道順鉑聯合長春瑞濱對初治和復治的晚期乳腺癌的有效率分別為53%和 30.6%[6]。多項研究資料顯示對蒽環類藥物耐藥的患者，對長春瑞濱仍有效，表明兩者無交叉耐藥，有文獻顯示，長春瑞濱對轉移性乳腺癌單藥一線治療時有效率即可達到 40%～60%，且毒副作用可耐受[7]。而且長春瑞濱和順鉑分別作用于不同的靶點，聯合使用可提高療效。有文獻報道當二者聯合治療晚期乳腺癌時有效率可達 50%以上[8]。國內也有文獻報道長春瑞濱聯合順鉑方案治療晚期乳腺癌有效率高達61.4%[9]

綜上所述，長春瑞濱與順鉑聯合治療晚期乳腺癌療效確切，有效率較高，不良反應較低，耐受性較好，且價格較低，值得推廣應用。但是，由于納入病例較少，為回顧性分析，影響因素較多，需更進一步研究以獲得更準確的結果。

1Kataja V, Castiglione M. ESMO Guidelines Working Group. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2008, 19(2): 11-13.

2Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Globalcancer statistics [J]. CA Cancer J Clin, 2005, 55(2): 74-108.

3Colozza M, de Azambuja E, Personeni N, et al. Achievements in systemic therapies in the pregenomic era in metastatic breast cancer[J]. Oncologist, 2007, 12(3): 253-270.

4Moulder S, Hortobaqyi GN. Advances in the treatment of breast cancer[J]. Clin Pharmacol Ther, 2008, 83(1): 26-36.

5Abdayem P, Ghosn M, Valero V, et al. Phase I and II study of gemcitabine and vinorelbine in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer and review of the literature[J]. J Cancer, 2014, 5(5): 351-359.

6Jurga L, Misurova E, Kovac V, et al. The role of cisplatin in chemotherapy of advanced breast cancer[J]. Neoplasma, 1994, 41(6): 347-352.

7Goto N, Hiyoshi H, Ito I, et al. Identification of a novel compound that suppresses breast cancer invasiveness by inhibiting transforming growth factor-β signaling via estrogen receptor-α[J]. J Cancer, 2014, 5(5): 336-343.

8Chen J, Tian CX, Yu M, et al. Efficacy and safety profile of combining sorafenib with chemotherapy in patients with HER2-negative advanced breast cancer: a meta-analysis[J]. J Breast Cancer, 2014, 17(1): 61-68.

9翟曉建,杜新峰. 長春瑞濱或紫杉醇聯合順鉑治療130例晚期乳腺癌的療效分析[J]. 中國實用藥學, 2011, 6(20): 161-162.