血漿硬化蛋白濃度與膝關節骨關節炎軟骨退變程度的相關性

譚銳泉　孫淑芬　彭力平　王立新

深圳市中醫院骨科（廣東深圳 518033）

膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是好發于中老年女性的關節軟骨退變性疾病，常導致膝關節腫脹、畸形及功能受限，給家庭、社會帶來沉重的經濟負擔［1］。Wnt通路對軟骨代謝起調控作用［2］。硬化蛋白（sclerostin，SOST）通過抑制Wnt通路激活而抑制骨形成［3］。SOST在KOA患者軟骨下骨中的表達隨病變加重而降低［4］。泰國KOA患者血漿SOST濃度與其軟骨退變程度負相關［5］。文獻報道血液中的CTX?II、AGG1和AGG2水平可以反映軟骨損傷程度［6］。本研究擬綜合分析血漿SOST、CTX?II、AGG1和AGG2與KOA的關系，以探討其臨床意義。

1　對象與方法

1.1研究對象選擇2016年1月至2017年3月期間于深圳市中醫院就診的女性KOA患者95例為試驗組，同期選擇參加健康體檢的95例女性作對照。納入研究的KOA患者符合美國風濕病學會的診斷標準。符合以下任意1條排除試驗：（1）患有硬化性骨化病、Van Buchem病、強直性脊柱炎、類風濕性關節炎、化膿性性關節炎、痛風性關節炎、骨折、骨壞死等；（2）合并心血管、肝、腎、消化系統、造血系統等內科疾病及精神病患者。

1.2臨床數據收集記錄年齡、身高、體質量、體質指數（body mass index，BMI）；KOA根據KL法進行分級［10］。受試者于清晨空腹抽取肘靜脈血，ELISA法檢測血漿 SOST、CTX?II和 AGG1、AGG2濃度。SOST和CTX?II試劑盒購于武漢華美生物，檢測低限分別為31.25 pg/mL和0.312 ng/mL；AGG1和AGG2試劑盒購于北京北歐生物，檢測低限分別為34.6和0.24 ng/mL。

1.3統計學方法采用SPSS 18.0統計軟件分析，正態分布數據用均數±標準差表示，非正態分布數據用中位數（四分位數）表示。兩組間比較采用Wilcoxon非參數檢驗，Pearson法進行相關分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組受試者的臨床資料95例KOA患者平均病程9（3～14）年，試驗組與對照組年齡、BMI之間差異無統計學意義。試驗組血漿SOST濃度低于對照組（P＜ 0.001）。試驗組血漿CTX?II、AGG1及AGG2濃度高于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1　兩組一般臨床資料況比較Tab.1　Characteristics of knee osteoarthritis patients and controls ±s

表1　兩組一般臨床資料況比較Tab.1　Characteristics of knee osteoarthritis patients and controls ±s

變量例數年齡（歲）BMI（kg/m2）SOST（pg/mL）CTX?II（ng/mL）AGG1（ng/mL）AGG2（ng/mL）試驗組95 66.5±4.5 28.8±6.0 828.1±314.9 12.6±7.4 23.9±18.5 7.1（1.9 ～ 13.9）對照組95 65.9±4.0 27.5±6.3 1210.5±291.6 8.7±3.1 12.1±9.4 3.5（0.8 ～ 6.7）P值–0.640 0.852＜0.001 0.009＜0.001 0.002

2.2KOA患者的血漿SOST濃度比較KL 2、3、4級分別有25、28、42例，血漿SOST濃度分別為（1179.9± 231.7）、（922.0 ± 164.0）、（556.0 ± 144.6）pg/mL，說明KL分級越高，SOST濃度越低（P＜0.001）。

2.3血漿SOST濃度及軟骨基質降解標記物的相關分析Pearson分析顯示試驗組血漿SOST濃度與CTX?II負相關（圖1），與AGG1（圖2）、AGG2（圖3）呈負相關。

2.4血漿SOST濃度與KL分級的相關分析試驗組血漿SOST濃度與KL分級呈負相關（圖4）。

3　討論

隨著社會老年化的發生以及肥胖人群的增多，KOA的發病率逐年上升［1］，這必將會給患者家庭以及社會醫療支出帶來沉重的負擔。在體液中尋找能反映KOA患者病變嚴重程度的生物標志物一直是研究的熱點［7-8］。本研究發現KOA患者的血漿SOST濃度要明顯低于對照組，且隨著KL等級的增加，SOST濃度會明顯減少。Wnt信號通路在調節軟骨代謝和KOA發病方面起到重要作用［2］。VELASCO等［9］發現KOA患者的Wnt通路關鍵蛋白AXIN2表達高于骨折患者，說明Wnt通路與KOA有關。而SOST通過結合LRP5/6受體來抑制Wnt/β?catenin 通路激活和骨形成［10］。BOUAZIZ等［11］發現敲除SOST基因的大鼠出現嚴重的KOA，蛋白聚糖酶和X型膠原的表達也會增加，證明缺乏SOST會加速KOA進展。可以推測SOST對關節軟骨可能具有保護作用。與本研究結果一致，在臨床上有助于判斷KOA病情以及評價有效藥物的治療靶點。

圖1　KOA患者血漿SOST濃度與CTX?II相關Fig.1　Plasma SOST levels correlated with CTX?II in knee osteoarthritis patients

圖2　KOA患者血漿SOST濃度與AGG1相關Fig.2　Plasma SOST levels correlated with AGG1 in knee osteoarthritis patients

圖3　KOA患者血漿SOST濃度與AGG2相關Fig.3　Plasma SOST levels correlated with AGG2 in knee osteoarthritis patients

圖4　KOA患者KL分級與血漿SOST濃度的相關分析Fig.4　Plasma SOST levels correlated with disease severity in knee osteoarthritis patients

維持正常軟骨結構與功能主要依賴于II型膠原蛋白與聚集蛋白聚糖的合成與降解處于動態平衡。研究發現血液中Ⅱ型膠原蛋白的裂解產物CTX?II和聚集蛋白聚糖的降解標志物AGG1和AGG2濃度隨著軟骨破壞加重而升高［6］。本研究發現KOA患者的血漿CTX?II、AGG1及AGG2濃度明顯高于對照組，KOA患者低水平的血漿SOST濃度與高水平的CTX?II濃度負相關，與高水平的AGG1和AGG2均呈負相關。

本研究證實了血漿SOST濃度隨著KOA患者病情加重而降低，且與軟骨破壞的標志物CTX?II、AGG1和AGG2均呈負相關，而提高KOA患者血漿SOST濃度是否可以逆轉或延緩KOA的進展呢？需要我們進一步完善相關機制研究。本項研究不足在于只進行了橫斷面研究，僅僅觀察到隨著KOA的病情進展，血漿SOST濃度呈下降趨勢，無法確定兩者之間是否存在因果關系。進一步探究SOST與KOA中軟骨退變的關系，可能有助于監測疾病的進展，評價病情的嚴重性及為治療提供新的思路。

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