鐵調(diào)素調(diào)控與鐵代謝相關(guān)疾病研究進(jìn)展

亢必勃，秦源，張久聰

1.空軍軍醫(yī)大學(xué) 唐都醫(yī)院傳染病科，陜西 西安 710038；2.蘭州總醫(yī)院 消化科，甘肅 蘭州 730050

鐵離子參與了機(jī)體許多新陳代謝過程，包括氧運(yùn)輸和能量產(chǎn)生等，鐵元素也是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素和各種非血紅素酶的重要組分。同時(shí)鐵離子也有毒性，游離鐵離子可通過Fenton（芬頓）反應(yīng)促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，造成細(xì)胞損傷。因此，組織中的鐵含量需要被精確調(diào)控，確保鐵載量始終處于正常生理水平[1-2]。多種疾病可引起人體鐵代謝失調(diào)，如血色病、慢性丙型肝炎和酒精性肝病等。最近幾年對(duì)于機(jī)體鐵代謝的研究逐漸增多，但仍有許多問題需要繼續(xù)深入探索[3-4]。許多分子參與鐵代謝調(diào)控，其中鐵調(diào)素（hepcidin）是機(jī)體鐵代謝的中心調(diào)控分子。研究鐵調(diào)素有助于對(duì)人體鐵代謝紊亂機(jī)理的深入認(rèn)識(shí)。在此，我們簡(jiǎn)要綜述鐵調(diào)素調(diào)控與鐵代謝相關(guān)疾病的關(guān)系。

1 機(jī)體鐵代謝

機(jī)體鐵代謝涉及鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、利用、儲(chǔ)存和循環(huán)等過程。在成年人體內(nèi)，肝細(xì)胞是儲(chǔ)存鐵的主要器官，為機(jī)體代謝提供鐵離子。小腸吸收的鐵離子和巨噬細(xì)胞釋放的鐵離子是機(jī)體鐵離子的主要來源[5]。食物中的Fe3+被十二指腸細(xì)胞色素還原為可溶性Fe2+后與二價(jià)鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（DMT1）結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)至小腸上皮細(xì)胞。細(xì)胞中的一部分鐵離子以鐵蛋白形式儲(chǔ)存，另一部分鐵離子通過鐵運(yùn)輸?shù)鞍祝‵PN）穿過細(xì)胞的基底膜釋放到血液中[6]。血液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白（Tf）與鐵離子綁定，通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（TfR2）結(jié)合，在細(xì)胞內(nèi)吞作用下進(jìn)入胞內(nèi)，并在內(nèi)涵體中酸化釋放鐵離子。人類TfR1和TfR2的結(jié)構(gòu)非常相似，有45%的同源性，一級(jí)結(jié)構(gòu)有60%的相似性。TfR1廣泛表達(dá)于各組織，TfR2主要在肝臟中表達(dá)[7-8]。由于缺乏有效的鐵排出機(jī)制，機(jī)體鐵離子主要通過腸道細(xì)胞脫落排出體外，少量由膽汁、汗液、尿液和皮膚細(xì)胞脫落排出。成年男性平均每天排出約1mg鐵，成年女性平均每天排出約2mg鐵。

2 鐵調(diào)素調(diào)控機(jī)制

2000年Krause和Park等[9]分別從人血清和尿中提純得到鐵調(diào)素。該分子是一種肝臟細(xì)胞分泌的由25個(gè)氨基酸殘基組成的抗菌肽，由8個(gè)半胱氨酸殘基構(gòu)成發(fā)夾結(jié)構(gòu)，它的2個(gè)臂被4個(gè)二硫鍵連接[10]。鐵調(diào)素是人體鐵代謝系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)分子，其表達(dá)受到炎癥因子、低氧及其他機(jī)體信號(hào)通路的影響[11]。Nemeth和Lim等[12]的研究顯示，鐵調(diào)素可使其受體膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FPN）內(nèi)化，從而抑制小腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中鐵離子釋放到血漿中。

鐵調(diào)素被多種信號(hào)通路調(diào)控。許多因素可以影響鐵調(diào)素的表達(dá)，但是其分子機(jī)制尚未完全闡明。調(diào)控鐵調(diào)素表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）/SMAD和信號(hào)轉(zhuǎn)化器及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路[13]。BMP信號(hào)通路的激活是通過與鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白（HJV）共同結(jié)合細(xì)胞表面BMP受體，使得細(xì)胞內(nèi)SMAD磷酸化，并作用于BMP反應(yīng)元件，從而激活轉(zhuǎn)錄。研究證明，BMP/SMAD通路中的多種BMP分子都參與了調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá)[14]。此外，與BMP/SMAD通路相關(guān)的鐵傳遞蛋白水平和細(xì)胞內(nèi)鐵離子儲(chǔ)存量同樣影響了鐵調(diào)素表達(dá)。細(xì)胞炎癥性因子IL-6與STAT3通路特異性應(yīng)答有關(guān)。IL-6可通過STAT應(yīng)答元件激活鐵調(diào)素啟動(dòng)子，促進(jìn)鐵調(diào)素mRNA的轉(zhuǎn)錄。因此，機(jī)體感染的炎癥反應(yīng)可以通過STAT3信號(hào)通路增加鐵調(diào)素表達(dá)[15]。

有研究報(bào)道低氧環(huán)境可抑制鐵調(diào)素表達(dá)。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）可能間接通過影響血幼素分解抑制鐵調(diào)素表達(dá)。HIF增強(qiáng)了小腸對(duì)鐵離子的吸收、攝取和血紅素合成，抑制了鐵調(diào)素產(chǎn)生，保證了充足的鐵離子用于紅細(xì)胞生成。HIF同樣通過生成紅細(xì)胞抑制了鐵調(diào)素表達(dá)[16]。HIF-1轉(zhuǎn)錄復(fù)合體可結(jié)合于弗林蛋白酶基因啟動(dòng)子的低氧應(yīng)答元件[17]，顯著增加弗林蛋白酶mRNA的轉(zhuǎn)錄。HJV可阻遏BMP通路減少鐵調(diào)素的表達(dá)。因此，在低氧環(huán)境或運(yùn)動(dòng)時(shí)，HJV表達(dá)水平升高，抑制了鐵調(diào)素表達(dá)。目前生理學(xué)原因造成的低氧對(duì)鐵調(diào)素表達(dá)的調(diào)控作用仍然不清楚。近期研究發(fā)現(xiàn)，維生素D也參與了鐵調(diào)素調(diào)控。維生素D通過綁定其受體介導(dǎo)的鐵調(diào)素基因轉(zhuǎn)錄，抑制鐵調(diào)素表達(dá)[18]。

3 鐵調(diào)素與鐵代謝相關(guān)疾病

血色病可導(dǎo)致組織中廣泛的鐵蓄積。大量的鐵離子進(jìn)入血漿會(huì)引起早發(fā)型器官失調(diào)，如心力衰竭。鐵調(diào)素表達(dá)調(diào)控與血色病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。研究證實(shí)，鐵調(diào)素基因突變會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)鐵調(diào)素表達(dá)下降造成嚴(yán)重的鐵過載，進(jìn)而發(fā)展為血色病[19]。在遺傳性血色癥和β地中海貧血癥中，鐵過載是肝臟纖維化、肥胖、心力衰竭的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，幼年型血色病家族中存在鐵調(diào)素基因突變，但多數(shù)幼年型血色病是由調(diào)控鐵調(diào)素表達(dá)的HJV基因編碼突變引起的[20]。

慢性丙型肝炎常出現(xiàn)輕到中度的肝臟鐵離子蓄積，對(duì)肝臟造成損害。肝鐵過載可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)發(fā)生，促進(jìn)肝細(xì)胞損傷和肝纖維化。由于鐵元素也是腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的必需元素，慢性丙型肝炎患者伴隨肝鐵過載癥狀可加速肝細(xì)胞癌（HCC）的進(jìn)展。與其他病原體不同，丙型肝炎病毒（HCV）感染引發(fā)的炎癥不能刺激鐵調(diào)素表達(dá)。慢性丙型肝炎患者盡管伴有炎癥發(fā)生，但鐵調(diào)素的表達(dá)水平卻受到抑制，進(jìn)而發(fā)生肝鐵過載。其原因可能是HCV誘導(dǎo)的活性氧通過增加組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性抑制了CCAAT/增強(qiáng)子綁定蛋白α（C/EBPα）與鐵調(diào)素啟動(dòng)子綁定[21]，“中和”了炎癥對(duì)鐵調(diào)素表達(dá)的促進(jìn)作用。目前，慢性丙型肝炎中是否存在通過BMP/SMAD抑制鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄表達(dá)的途徑仍不確定。

酒精性肝病是由于長(zhǎng)期過量飲酒所導(dǎo)致的肝臟疾病，發(fā)病率逐年增加，對(duì)人們健康和社會(huì)發(fā)展造成嚴(yán)重威脅。長(zhǎng)期過量飲酒會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致肝細(xì)胞受損、纖維化和肝硬化，最終引發(fā)肝功能衰竭。臨床研究發(fā)現(xiàn)，即使輕到中度攝入酒精，也可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞攝取鐵，引起血清鐵蛋白水平和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高[22]。同時(shí)，乙醇和鐵離子造成的肝損傷具有協(xié)同作用。長(zhǎng)期過量攝入酒精，肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)劑量依賴性的鐵過載，直至嚴(yán)重的酒精性鐵質(zhì)沉著癥[23]。研究表明，鐵調(diào)素表達(dá)受到酒精代謝的抑制是導(dǎo)致肝臟鐵蓄積的主要原因。其機(jī)制可能是由于肝臟鐵調(diào)素表達(dá)降低，促進(jìn)了小腸對(duì)鐵離子的吸收。酒精代謝抑制酶可以阻斷酒精代謝對(duì)鐵調(diào)素表達(dá)的抑制，抗氧化劑如維生素E和乙酰半胱氨酸同樣能阻斷酒精代謝介導(dǎo)的鐵調(diào)素調(diào)控[24]。

值得注意的是，血色病、酒精性肝病及慢性丙型肝炎之間存在協(xié)同加強(qiáng)效應(yīng)。過量飲酒可加快血色病患者肝硬化進(jìn)程，造成肝臟鐵過載。而臨床研究表明，在HCV感染的基礎(chǔ)上飲酒，或者在酒精性肝病的基礎(chǔ)上并發(fā)HCV感染，都可加速肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展，患者將更易發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化和肝細(xì)胞癌[25]。而這幾種疾病都與鐵代謝異常密切相關(guān)，提示鐵調(diào)素調(diào)控在這幾種疾病病程進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

4 結(jié)語(yǔ)

鐵調(diào)素在生理和病理?xiàng)l件下對(duì)機(jī)體鐵代謝起重要的負(fù)調(diào)控作用，而鐵代謝的異常、機(jī)體貧血、炎癥、缺氧等情況的變化則可通過相應(yīng)的信號(hào)通路負(fù)反饋于鐵調(diào)素的調(diào)控作用，最終影響機(jī)體鐵代謝。血色病、慢性丙型肝炎和酒精性肝病之間存在協(xié)同加強(qiáng)效應(yīng)，且常并發(fā)鐵代謝失調(diào)，鐵代謝失調(diào)會(huì)加速上述疾病的進(jìn)展。鐵調(diào)素調(diào)控通路受到抑制可能是這幾種疾病導(dǎo)致鐵代謝紊亂的主要機(jī)制。對(duì)鐵調(diào)素的深入研究有助于認(rèn)識(shí)人體鐵代謝失調(diào)及其相關(guān)疾病，并提供潛在的新的臨床診斷和治療依據(jù)。