脊髓損傷患者的新希望

美國科學(xué)家首次利用神經(jīng)干細(xì)胞在靈長類動(dòng)物上治療脊髓損傷取得進(jìn)展，這為脊髓損傷患者的康復(fù)帶來新的希望。

南方周末特約撰稿 湯波

據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球每年約有25萬-50萬的脊髓損傷患者，其中約有一半患者最終發(fā)展成肢體癱瘓，給患者、家屬乃至整個(gè)社會帶來無盡的痛苦和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。不過，最近日益成熟的干細(xì)胞移植技術(shù)，展現(xiàn)出了修復(fù)受損神經(jīng)系統(tǒng)的巨大潛力，為脊髓損傷患者帶來新的希望。

從大鼠到猴子

據(jù)2018年2月26日英國《自然醫(yī)學(xué)》雜志報(bào)道，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校的神經(jīng)學(xué)家馬克·圖辛斯基（Mark Tuszynski）教授團(tuán)隊(duì)將人脊髓神經(jīng)祖細(xì)胞移植到脊髓損傷獼猴的受傷部位，發(fā)現(xiàn)移植的人神經(jīng)干細(xì)胞不僅在猴子體內(nèi)存活了至少9個(gè)月，并與猴子的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生連接，而且能幫助四肢癱瘓的獼猴恢復(fù)前肢的部分功能。這是首次利用神經(jīng)干細(xì)胞在靈長類動(dòng)物上治療脊髓損傷取得可喜的進(jìn)展。

三十多年來，神經(jīng)科學(xué)家一直在嘗試?yán)萌说纳窠?jīng)干細(xì)胞移植來治療脊髓損傷。之前，科學(xué)家們已在嚙齒類動(dòng)物上開展了一系列臨床前的研究，移植的人神經(jīng)干細(xì)胞也能幫助大鼠恢復(fù)已癱瘓的四肢功能。但是由于嚙齒類動(dòng)物與人類身體構(gòu)造存在顯著差異，而且體型小、壽命短，導(dǎo)致利用嚙齒類動(dòng)物建立的治療方法很難擴(kuò)展到人體身上，因此嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)更多在基礎(chǔ)研究上發(fā)揮作用，對人體臨床試驗(yàn)的參考價(jià)值則大打折扣。

圖辛斯基教授是一名資深的神經(jīng)科學(xué)家，一直致力于神經(jīng)發(fā)育學(xué)和干細(xì)胞治療脊髓損傷的研究。圖辛斯基教授團(tuán)隊(duì)在總結(jié)前人的研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷之所以難以修復(fù)，主要是損傷部位存在一些抑制因素，如損傷部位會產(chǎn)生一些抑制軸突生長和細(xì)胞外基質(zhì)形成的蛋白，同時(shí)也缺少促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長的生長因子，這些不利因素導(dǎo)致脊髓損傷部位難以形成有效的神經(jīng)軸突，因此無法使脊髓損傷部位周邊的神經(jīng)細(xì)胞建立有效的連接，這也是導(dǎo)致脊髓受傷后患者的肢體逐步喪失運(yùn)動(dòng)功能的重要原因。

不過，早在2012年，圖辛斯基教授團(tuán)隊(duì)通過大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，移植的人類神經(jīng)干細(xì)胞能夠克服這些抑制環(huán)境，在嚴(yán)重脊髓損傷大鼠的受傷部位形成人類神經(jīng)軸突，并與大鼠受傷部位的神經(jīng)細(xì)胞形成豐富的突觸，從而為受傷部位周邊的神經(jīng)細(xì)胞重新建立聯(lián)系，展現(xiàn)出神經(jīng)干細(xì)胞治療嚴(yán)重脊髓損傷的潛力。該研究結(jié)果發(fā)表在著名的《細(xì)胞》雜志上，也為圖辛斯基教授團(tuán)隊(duì)開展后續(xù)研究樹立了信心。

為了進(jìn)一步探討神經(jīng)干細(xì)胞移植治療嚴(yán)重脊髓損傷的可行性，圖辛斯基教授團(tuán)隊(duì)培育出一種源自人脊髓的多能神經(jīng)祖細(xì)胞，這種神經(jīng)祖細(xì)胞是由神經(jīng)干細(xì)胞直接分化而來，具有繼續(xù)分化形成所有神經(jīng)細(xì)胞的能力。研究人員用手術(shù)刀將實(shí)驗(yàn)猴的頸部脊髓切斷，兩周后將人神經(jīng)祖細(xì)胞移植到4只嚴(yán)重脊髓損傷獼猴的傷口中，同時(shí)加入了一些藥物以克服神經(jīng)祖細(xì)胞發(fā)育的抑制因素，不過，這些人神經(jīng)祖細(xì)胞并沒有起到期望的效果。

研究人員推測，這可能是因?yàn)檩o助藥物劑量不夠。接下來，研究人員加大了輔助藥物劑量，重新將人神經(jīng)祖細(xì)胞移植到另外5只同樣被切斷脊髓的實(shí)驗(yàn)猴傷口處，大約2個(gè)月后，研究人員發(fā)現(xiàn)，移植的人神經(jīng)祖細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)猴的傷口處形成大量的新神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，每只實(shí)驗(yàn)猴傷口處長出了大約15萬個(gè)新的神經(jīng)軸突，延伸長度可達(dá)50毫米，可以覆蓋脊髓的所有區(qū)域，存活時(shí)間最長可達(dá)9個(gè)月以上，而且研究人員還觀察到，這些人神經(jīng)祖細(xì)胞形成的神經(jīng)細(xì)胞能與實(shí)驗(yàn)猴的神經(jīng)細(xì)胞建立有效的聯(lián)系，也就是說新生的人神經(jīng)細(xì)胞能幫助實(shí)驗(yàn)猴傳遞神經(jīng)信號，這是脊髓嚴(yán)重受損的實(shí)驗(yàn)猴能夠恢復(fù)四肢部分功能的基礎(chǔ)。

更令人驚喜的是，研究人員的確觀察到實(shí)驗(yàn)猴的四肢，特別是前肢運(yùn)動(dòng)能力得到顯著改善。5只實(shí)驗(yàn)猴的脊髓損傷部位和程度各不相同，不過相對于沒有移植干細(xì)胞的四肢癱瘓猴子，其前肢的運(yùn)動(dòng)能力都得到一定程度的改善，如移植干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)猴能彎曲手指來抓取橙子，而對照猴子的手指則保持僵硬狀態(tài)。

“這類細(xì)胞治療仍然處于研究早期，不過最終可能發(fā)展成為治療中樞神經(jīng)損傷，甚至神經(jīng)退行性疾病的可靠方法。”美國埃默爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一位神經(jīng)學(xué)家喬納森·格拉斯（Jonathan Glass）博士對美國《科學(xué)家》雜志表示。另一位神經(jīng)學(xué)家，美國羅切斯特大學(xué)的斯蒂芬·古德曼（Steve Goldman）博士評論說，這是脊髓損傷研究領(lǐng)域從老鼠到猴子的一項(xiàng)重大飛躍。馬克·圖辛斯基教授則對媒體說，這項(xiàng)研究讓他們對人體臨床試驗(yàn)更有信心。

第一個(gè)幸運(yùn)的患者

除了物理治療，醫(yī)學(xué)界對于嚴(yán)重脊髓損傷并沒有特別有效的治療手段，減少高位癱瘓所引發(fā)的并發(fā)癥、改善患者的生活質(zhì)量成為醫(yī)生、患者及其家屬最切實(shí)可行的追求。不過，盡管沒有在靈長類動(dòng)物上得到充分驗(yàn)證，在嚙齒類動(dòng)物身上開展了臨床前試驗(yàn)之后，一些醫(yī)生和患者已經(jīng)急不可耐地開展嘗試神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷的人體臨床試驗(yàn)。來自波蘭的戴瑞克·菲迪卡（Darek Fidyka）正是這一嘗試的受益者，他也被認(rèn)為是第一個(gè)通過神經(jīng)細(xì)胞治療得到恢復(fù)的脊髓損傷患者。

戴瑞克·菲迪卡原本是一名波蘭小企業(yè)主，身材高大，體格健壯，還擔(dān)任當(dāng)?shù)氐闹驹赶绬T。2010年7月的一天，菲迪卡被他女朋友醉酒的前夫刺了18刀，其中一刀刺穿了菲迪卡的第9根胸椎，幾乎完全切斷了他的脊髓。兇手很快逃離現(xiàn)場，并在附近的一個(gè)小樹林中上吊自盡。

幸運(yùn)的是，菲迪卡活了下來，不過他的腿部已經(jīng)漸漸失去知覺。之后兩年里，菲迪卡主要在醫(yī)院和家里接受物理治療，但是沒有多少好轉(zhuǎn)，在受傷不到一年，他的大小便開始失禁、腿部無力，且沒有絲毫知覺，只能整天躺在床上，甚至都不能坐輪椅。這時(shí)，他的一個(gè)親戚看到一則媒體報(bào)道，波蘭弗羅茨瓦夫醫(yī)科大學(xué)的神經(jīng)外科醫(yī)生帕維爾·塔巴科（Pawel Tabakow）正在開展神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷的研究，并將這一消息告訴了菲迪卡。

其實(shí)，帕維爾·塔巴科當(dāng)時(shí)正在與英國倫敦大學(xué)學(xué)院的著名神經(jīng)學(xué)家杰弗里·雷斯曼（Geoffrey Raisman）博士合作，利用從患者鼻腔分離出的一種嗅鞘細(xì)胞，移植到患者的脊髓損傷傷口，以期改善四肢癱瘓患者四肢的運(yùn)動(dòng)功能。嗅鞘細(xì)胞是一種主要存在于鼻腔的嗅上皮和大腦嗅神經(jīng)的膠質(zhì)細(xì)胞，是目前所發(fā)現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中極少數(shù)可再生細(xì)胞之一，主要功能是為嗅神經(jīng)提供營養(yǎng)，促進(jìn)神經(jīng)軸突的形成和生長，因此常常被神經(jīng)學(xué)家用來進(jìn)行神經(jīng)修復(fù)研究和臨床應(yīng)用。

雷斯曼和塔巴科團(tuán)隊(duì)原計(jì)劃從菲迪卡的鼻腔中分離嗅鞘細(xì)胞，不過菲迪卡之前得過嚴(yán)重的鼻炎，鼻腔中的嗅鞘細(xì)胞遭到大面積損壞。2012年4月，雷斯曼和塔巴科團(tuán)隊(duì)不得不通過開顱手術(shù)，從菲迪卡前腦的嗅球中分離培養(yǎng)嗅鞘細(xì)胞，然后將約50萬個(gè)這種嗅鞘細(xì)胞分批注射到菲迪卡的脊髓斷裂處。剛開始，奇跡并沒有發(fā)生。不過3個(gè)月后，菲迪卡慢慢能收縮腿部肌肉，肌肉力量也逐步開始增加，半年后竟然可以借助支架行走幾步。到2014年10月菲迪卡接受《紐約客》記者采訪時(shí)，他已經(jīng)可以借助支架步行到醫(yī)院外，而且能駕駛汽車，甚至連性功能也得到恢復(fù)。據(jù)英國廣播電視臺2016年4月報(bào)道，菲迪卡已能騎行一種三輪車。對于一個(gè)癱瘓多年的患者，每一項(xiàng)身體運(yùn)動(dòng)機(jī)能的恢復(fù)，無疑都是一個(gè)奇跡。

2014年10月，雷斯曼和塔巴科團(tuán)隊(duì)將這一臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《細(xì)胞移植》雜志上。

最近的臨床試驗(yàn)

不過，雷斯曼和塔巴科團(tuán)隊(duì)的這一臨床試驗(yàn)也受到很多人的質(zhì)疑，有專家認(rèn)為單個(gè)病例并不能證明嗅鞘細(xì)胞是脊髓損傷患者得以恢復(fù)的主要原因，這一點(diǎn)他們在論文中也承認(rèn)。

在菲迪卡奇跡般康復(fù)的消息被媒體廣泛報(bào)道之后，雷斯曼和塔巴科團(tuán)隊(duì)收到了兩千多封來自世界各地的患者來信，希望加入這一臨床試驗(yàn)當(dāng)中。雷斯曼和塔巴科團(tuán)隊(duì)也計(jì)劃招募更多的志愿者進(jìn)行類似的臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證移植嗅鞘細(xì)胞的確幫助脊髓損傷患者恢復(fù)運(yùn)動(dòng)機(jī)能。

根據(jù)美國臨床試驗(yàn)網(wǎng)站（Clinicaltrials.gov）提供的消息，2016年8月，杰弗里·雷斯曼教授已申請了一項(xiàng)嗅鞘細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)，計(jì)劃招募50名患者。該臨床試驗(yàn)將于2018年3月開始，到2023年7月完成。不幸的是，這一臨床試驗(yàn)的主導(dǎo)者杰弗里·雷斯曼教授于2017年1月27日去世，該臨床試驗(yàn)?zāi)芊窭^續(xù)進(jìn)行下去，存在較大的不確定性。

除此之外，美國、中國、日本、印度、韓國、巴西等國家的研究小組也開展了多項(xiàng)神經(jīng)干細(xì)胞治療脊髓損傷的臨床試驗(yàn)，涉及的細(xì)胞包括髓系抑制性細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、胎兒干細(xì)胞以及最新的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等。從美國臨床試驗(yàn)網(wǎng)站可以搜索到29項(xiàng)已完成的細(xì)胞移植治療脊髓損傷臨床試驗(yàn)，大多是臨床I或II期試驗(yàn)，不過只有少數(shù)研究團(tuán)隊(duì)公布了試驗(yàn)結(jié)果，而這些試驗(yàn)結(jié)果也并不能令人滿意。

顯然，目前細(xì)胞移植治療脊髓損傷還沒有達(dá)到理想的效果，還需要開展更多的靈長類動(dòng)物臨床前試驗(yàn)和人體臨床試驗(yàn)。在細(xì)胞移植療法通過大規(guī)模臨床試驗(yàn)驗(yàn)證之前，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生們不應(yīng)該貿(mào)然將其推廣應(yīng)用而牟利，患者及家屬也應(yīng)該擦亮眼睛。不過，隨著科學(xué)研究和臨床試驗(yàn)的日益深入，神經(jīng)干細(xì)胞移植療法在治療脊髓損傷中的作用將值得期待。