6-氟-4-色滿酮-2-甲酸的合成研究進展

徐 堯

（滁州城市職業學院，安徽 滁州 239000）

6-氟-4-色滿酮-2-甲酸是6-取代-4-色滿酮-2-甲酸的一種衍生物，它具有生理和藥理活性，因此，對其制備的研究具有很重要的價值。6-氟-4-色滿酮-2-甲酸是一種合成和開發藥物的重要中間體，也可以作為一些含氟苯并吡喃類化合物的中間體，在藥物合成的工藝中占據很重要的地位。

1 6-氟-4-色滿酮-2-甲酸的合成方法

1.1 對氟苯酚與順丁烯二酸酐酚酯化

酚類物質與酸酐的酯化反應所用的催化劑有堿性和酸性兩類[1]，對氟苯酚與順丁烯二酸酐發生酚酯化反應時，可以先讓氟苯酚和氫氧化鈉作用形成鈉鹽，目的是增加其親核性，再選擇室溫條件下，與順丁烯二酸酐發生反應，同時，氫氧化鈉還起催化作用[2]。

1.1.1 反應原理

此合成法的反應原理如圖1所示。

圖1 對氟苯酚與順丁烯二酸酐酚酯化

1.1.2 操作流程

（1）稱量對氟苯酚2.35 g，并用1 mol/L 25 mL的氫氧化鈉溶液將其溶解。

（2）稱量順丁烯二酸酐1.18 g，加入上述混合液中，攪拌使其全部溶解，再繼續攪拌反應1 h。

（3）將上述反應后的液體倒入鹽酸與冰的混合體系中，再過濾、水洗、干燥，可得產品1.76 g，計算產率約為70.0%。

1.2 3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸羧基酯化

在工業生產中，羧基酯化多采用無機酸作催化劑[3]，酯化率較高，但存在因濃硫酸的強氧化性導致：生產設備易腐蝕、有機物易失水、碳化、反應后處理繁瑣等缺點[4]。對3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸進行羧基酯化時，可以選擇對甲苯磺酸作為催化劑，因為有機酸能夠與有機相更好地相溶，能促進反應向著正相進行，讓酯化達到更好的效果。

1.2.1 反應原理

此合成法的反應原理如圖2所示。

圖2 3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸的羧基酯化

1.2.2 操作流程

（1）在圓底二頸瓶中分別加入：5.88 g的3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸，0.24 g對苯二酚，7.6 g對甲苯磺酸，30 mL苯和10 mL無水乙醇。再安裝一油水分離裝置，用氮氣做保護，在90 ℃的溫度條件下，進行油浴加熱，回流攪拌反應8 h。

（2）將反應液進行減壓蒸餾除去苯，再加入10 mL乙酸乙酯，并用飽和碳酸氫鈉溶液進行中和、洗滌3次。

（3）將洗滌之后的反應液，先用飽和氯化鈉水溶液洗至中性，再用無水硫酸鈉進行干燥，之后減壓蒸餾除去乙酸乙酯，將得到的桔黃色油狀物再經減壓蒸餾，可獲產物5.39 g，計算得出產率為81.0%。

1.3 3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸酯的Fries重排

酚酯在Lewis酸或者Bronsted酸催化下[5]可以發生Fries重排反應。酚酯發生酰基重排之后，可以形成鄰、對位羥基芳酮，這為合成芳基酮提供了方法[6]。3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸酯的Fries重排就是在氯化鋁催化的條件下反應的[7]。

1.3.1 反應原理

此合成法的反應原理如圖3所示。

圖3 3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸酯Fries重排

1.3.2 操作流程

（1）在100 mL燒瓶中先加入20 mL硝基苯，再迅速加入4.01 g無水氯化鋁，并攪拌溶解，待溫度降至室溫。慢攪拌，慢滴加3.57 g的3-（4-氟-苯基）-3-氧代-2-丁烯酸酯。再緩慢將溫度升至110 ℃，回流、攪拌反應6 h。

（2）對反應之后的混合液中緩緩滴加40 mL 1 mol/L鹽酸水溶液，慢攪拌至固體全部溶解。用分液漏斗將反應液分層：用10 mL無水乙醚對水層萃取，再與有機層混合。將混合之后的有機層用10%氫氧化鈉溶液提取數次。

（3）再進行分液，用10 mL無水乙醚萃取分液后水層。將水層中殘留的乙醚蒸去后，在冰浴下用濃鹽酸調整至酸性，經過濾、干燥，可得黃色固體1.92 g，計算產率為61.4%。

1.4 3-（4-氟-2-羥基苯基）-3-氧代-2-丁烯酸的環化

Michael加成反應是一個親電的共軛體系（受體）和一個親核碳負離子（給體）進行共軛加成的反應。Michael加成在有機合成中應用較廣泛。3-（4-氟-2-羥基苯基）-3-氧代-2-丁烯酸環合反應是以碳酸氫鈉溶液做催化劑，在羧基α-位碳原子發生1，4-Michael加成，環合得到產物[8]。

1.4.1 反應原理

此合成法的反應原理如圖4所示。

圖4 3-（4-氟-2-羥基苯基）-3-氧代-2-丁烯酸環化

1.4.2 操作流程

（1）在100 mL的圓底燒瓶中先加入2.1 g 3-（4-氟-2-羥基苯基）-3-氧代-2-丁烯酸，再加入50 mL10%的碳酸氫鈉溶液將其溶解。

（2）邊攪拌邊加熱至90 ℃，回流反應15 min，待冷卻后，緩慢加入濃鹽酸，將溶液的pH調節至1。溶液變渾濁，靜置，等待白色晶體完全析出。

（3）將析出的白色晶體進行抽濾、水洗、風干，可制得白色固體1.8 g，計算產率為86.0%。

2 綜合比較

將上所述的6-氟-4-色滿酮-2-甲酸的4種合成方法：酚酯化、羧基酯化、Fries重排、Michale加成，做比較，如表1所示。

表1 6-氟-4-色滿酮-2-甲酸的合成方法比較

3 結語

綜合考慮反應時間、溫度、催化劑等因素的影響及產率的高低，結合表1可以得出相對比較優越的工藝合成方法：Michale加成，即3-（4-氟-2-羥基苯基）-3-氧代-2-丁烯酸環合反應合成法，此方法的反應時間短、產率高，具有很明顯的優勢，而且反應的溫度也不高，易控制。可以說，這是一條比較好的合成路線，有很好的開發前景。

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