術前外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值在乳腺癌診斷中的作用

趙衛衛， 肖林林， 劉秀芬， 彭 攸， 黃丁丁， 王玉平， 馮 景

（上海交通大學附屬第六人民醫院南院檢驗科，上海 201499）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。近年來，乳腺癌的發病率呈持續上升趨勢，臨床上亟需發掘早期診斷及有利于病情評估的敏感指標。有研究表明， 中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）與多種腫瘤發展相關，包括乳腺癌[1-3]、胃癌[4]、肺癌[5]、結腸癌[6]等。本研究檢測了131例乳腺癌患者和95名女性體檢健康者外周血中性粒細胞（neutrophil，NE）、淋巴細胞（lymphocyte，LY），并計算出NLR，通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線確定NLR在乳腺癌診斷中的最佳臨界值，并聯合腫瘤標志物來評估在診斷乳腺癌中的敏感性和特異性，旨在探討NLR在乳腺癌診斷中的價值，以提高乳腺癌診斷的準確性，為臨床診斷提供依據。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2013年1月—2015年12月上海交通大學附屬第六人民醫院南院經病理確診并行手術治療的131例乳腺癌患者（乳腺癌組），均為女性，年齡25～81歲。選擇同期行手術切除的120例乳腺良性病變者（乳腺良性疾病組），年齡26～79歲。正常對照組為來自同期女性體檢健康者95名，年齡24～63歲。

1.2 入選標準及排除標準

入選標準：術前及術后病理資料和檢驗結果完整，手術方式為乳房全切術或保乳手術；術前無急性或慢性炎癥及血液系統疾病、類風濕性關節炎、甲狀腺功能亢進、糖尿病等疾病；術前無感冒，未作任何放療及化療。排除標準：無血液分析資料；有急慢性損傷、血液疾病、自身免疫性疾病；合并其他嚴重疾病或圍手術期發生嚴重并發癥；多發腫瘤或術前經過放療、化療的病例。

1.3 方法

患者術前行血液分析及腫瘤標志物檢測，血液分析采用SYSMEX XT-800i全自動血液分析儀及配套試劑盒檢測（日本希森美康公司），統計檢測結果中的NE及LY，并計算NLR。腫瘤標志物糖類抗原15-3（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）均采用羅氏E602電化學發光儀及配套試劑盒（瑞士羅氏公司）檢測。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料采用x ±s表示，組間比較采用方差分析。用ROC曲線確定NLR的最佳臨界值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 乳腺癌組臨床病理參數資料

收集乳腺癌組臨床病理參數資料，包括年齡、組織分型、腫瘤分期、淋巴結轉移、免疫組織化學、腫瘤標志物等結果。見表1。

表1 乳腺癌組臨床病理參數

2.2 各組NLR和腫瘤標志物水平的比較

正常對照組和乳腺癌良性疾病組NLR、NE、LY、CA15-3與乳腺癌組之間差異有統計學意義（P＜0.05 ），白細胞（white blood cell，WBC）計數、CA125、CEA與乳腺癌組之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 NLR最佳臨界值的確定

將乳腺癌組和正常對照組的NLR結果繪制ROC曲線。NLR的ROC曲線下面積（area under curve，AUC）為0.935，95%可信區間為0.884～0.973。當敏感性、特異性之和為最大時，測得的值為最佳臨界值。NLR最佳臨界值為1.995，敏感性為85.2%，特異性為87.1%。見圖1。

表2 各組NLR和腫瘤標志物水平的比較

圖1 NLR診斷乳腺癌的ROC曲線

2.4 NLR聯合CA15-3檢測對乳腺癌的診斷性能

根據ROC曲線獲得的最佳臨界值，將NLR＞1.995定為高NLR，計算NLR、CA15-3和NLR聯合CA15-3診斷乳腺癌的敏感性和特異性。結果見表3。

表3 NLR聯合CA15-3檢測對乳腺癌的診斷性能

3 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其進展不僅取決于腫瘤的特征，還取決于機體的炎癥反應。腫瘤進展導致組織的破壞和崩解，引起非特異的炎癥反應，炎癥微環境中的炎癥介質改變了正常細胞內環境的穩定性，誘導細胞異常增殖，這種異常增殖的細胞在炎癥微環境中持續增殖，最終導致腫瘤基質和大量血管的生成。NE和LY是反映機體炎癥反應和免疫狀態的2個指標，單純的NE和LY受多種因素的影響，極其不穩定。而NLR相對穩定，被認為是一個促瘤性炎性反應和抗瘤性炎性反應的平衡指標，NLR的高低在一定程度上反映了機體對腫瘤免疫反應的狀況，乳腺癌患者NLR升高意味著NE的相對增加和LY的減少，從而使炎癥向促瘤炎癥方向發展，增加了轉移、復發的風險[7-8]。血清CA15-3 是臨床廣泛應用的乳腺癌診斷的重要標志物，單獨用于診斷乳腺癌的敏感性為80%～90%，而特異性不足50%[9-10]。

目前NLR在多種腫瘤包括乳腺癌[11]、胃癌[12]、肺癌[13]等的術后預后評估中價值的研究已有較多，而在乳腺癌的術前診斷中的作用少有報道。本研究對乳腺癌患者術前NLR等相關指標進行回顧性分析，以探討NLR在乳腺癌診斷中的價值。本研究結果顯示，131例乳腺癌患者術前NLR、NE、LY和CA15-3明顯高于正常對照組和乳腺良性疾病組（P＜0.05），說明NLR與乳腺癌具有一定關系，這可能是由于炎癥作為惡性腫瘤的誘發因素，隨著機體與腫瘤之間失去平衡，NLR逐漸偏離正常范圍之故[14]，對于其中的具體機制還需要作進一步研究。

不同的腫瘤患者、組織類型、腫瘤部位、生物學特征都會對NLR產生影響，因此確定乳腺癌的最佳臨界值對乳腺癌的診斷至關重要。本研究采用ROC曲線評價術前NLR對乳腺癌的診斷價值，并且確定了最佳臨界值。ROC曲線通常用來評估實驗室檢測方法的診斷效果，同時還是選擇最佳診斷價值的方法，其AUC在0.7～0.9時診斷價值中等，在＞0.9時診斷價值較高。本研究結果顯示，NLR的AUC為0.935，最佳臨界值為1.995，此時敏感性為85.2%，特異性為87.1%，說明當NLR＞1.995時對乳腺癌的診斷價值較高。將NLR＞1.995定為高NLR，評估NLR、CA15-3和NLR聯合CA15-3對診斷乳腺癌的敏感性和特異性差異，結果顯示NLR聯合CA15-3的診斷敏感性為98.0%，診斷特異性為92.6%，NLR的診斷敏感性和特異性均低于聯合診斷，表明高NLR聯合CA15-3診斷乳腺癌的敏感性和特異性均明顯增加。

綜上所述，檢測NLR水平有助于乳腺癌患者的診斷，同時確定NLR的最佳臨界值和聯合CA15-3檢測可以增加乳腺癌診斷的敏感性和特異性，這可為臨床醫生術前診斷乳腺癌提供更合理的檢測方案和治療方法。但由于受樣本量限制，本研究無法明確NLR的參考區間，需要進一步研究及統計大量數據，以便為臨床提供更準確、更有意義的NLR參考區間。

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