惡性淋巴瘤自體造血干細胞移植的預處理進展*

周 沙，張 曦

(陸軍軍醫大學第二附屬醫院血液科，重慶 400031)

自體造血干細胞移植(ASCT)是治療惡性淋巴瘤(ML)的重要手段之一，近年來大劑量化療聯合ASCT治療ML的臨床研究報道越來越多[1]。預處理是ASCT的重要環節，是指在造血干細胞回輸之前對患者進行大劑量化療和(或)放療及免疫抑制治療，進一步清除患者體內腫瘤細胞，為造血干細胞回輸做準備。預處理在殺傷腫瘤細胞的同時會對機體正常細胞產生殺傷作用，也就是預處理相關毒性。隨著預處理強度的增大，殺傷腫瘤細胞的能力增強，預處理相關毒性也隨之增大，而低強度的預處理方案殺傷腫瘤細胞能力較弱，殘余的腫瘤細胞引起疾病復發風險增大，因而理想的預處理方案應該是不僅在能夠最大程度殺傷腫瘤細胞，而且要盡可能減低預處理相關毒性。因此，選擇合適的預處理方案對ASCT的成敗和療效非常重要。在近幾十年的發展中，預處理方案也出現了多樣化。20世紀70年代出現了全身照射(TBI)/環磷酰胺(cyclophosphamide，Cy)預處理方案成功進行骨髓移植的報道,80年代出現了馬法蘭(busulfan，Bu)/ Cy的預處理方案[2]。之后各移植中心開始嘗試各種改良方案，目前為止，淋巴瘤自體移植預處理方案的選擇均是各中心經驗性選擇，并沒有標準方案。就這一臨床問題，本文將總結目前ASCT治療ML常用的預處理方案的療效及相關毒性及該領域的一些相關進展。

1 目前淋巴瘤自體移植常用預處理方案

1.1含TBI的放化療聯合預處理方案 含TBI的預處理方案的首次報道見于1965年用于治療急性白血病的骨髓移植[3]。從1970年開始用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療。TBI的主要作用是清除病變骨髓和(或)減輕腫瘤負擔，為正常造血干細胞的植入騰空位置[4]。TBI在大量殺傷體內腫瘤細胞的同時，也對患者的造血系統和免疫系統有很強的抑制作用，這兩種作用均隨TBI劑量的增加而逐漸增強。20世紀70年代末至80年代初，TBI大多采用單次照射，處方劑量為8～10 Gy，但單次照射間質性肺炎導致的死亡風險高。因此80年代中期以后，大多數中心采用分次全身照射(FTBI)，總劑量12 Gy，分為3 d，每天再分2次照射，降低了肺炎、惡心、嘔吐的發生率。進一步增強劑量達15～16 Gy,雖然降低了復發率但并沒有改善總生存率(OS)，且這一優勢被非復發相關的治療相關死亡(TRM)抵消[4]。為進一步消滅體內腫瘤細胞，TBI常聯合其他的化療藥物，如Cy、Bu、 美法侖(melphalan，Mel)、依托泊苷(etoposide，E/VP-16)、阿糖胞苷(cytarabine arabinoside，Ara-C)等[5]。目前常用的組合為TBI/Cy、TBI/Cy/E等。

1988年MSKCC中心報道了31例行ASCT的預后不良或復發的ML患者，預處理方案為TBI/Cy ，14例誘導緩解后即刻行ASCT的患者中位隨訪時間49.2個月，79.0%的患者達無病生存(DFS)，17例復發或傳統治療失敗的患者中位生存時間僅為5.2個月[5]。GULATI等[6]報道了26例行TBI/Cy預處理方案的霍奇金淋巴瘤(HL)患者，中位生存時間(3.8年)時7例(27%)持續無進展生存(PFS)，6例(23%)死于預處理相關毒性，中位隨訪(4.5年)時10例存活。早期的研究表明TBI/Cy預處理方案有一定的療效[6-7]，但由于樣本量較少、隨訪時間較短、淋巴瘤類型不一等均使評價TBI/Cy預處理方案的療效受到一定限制。目前Bu/Cy預處理方案較多的報道是用于濾泡細胞淋巴瘤(FL)、套細胞淋巴瘤(MCL)和外周T細胞淋巴瘤(PTCL)。FORAN等[7]報道了TBI/Cy預處理方案的ASCT治療27例FL患者，中位隨訪時間(2.4年)時共17(63%)例生存，中位生存時間(8.5年)時，早期死亡2例(7.4%)，晚期2例(7.4%)發生骨髓增生異常綜合征(MDS)。GYAN等[8]報道了86例行TBI/Cy預處理方案的ASCT的FL患者，9年OS達76%，PFS達64%，12例(14%)發生第二腫瘤，其中6例(7%)為MDS/急性白血病(AML)。MILPIED等[9]報道了17例行ASCT的MCL患者，其中13例預處理方案是含TBI的(11例TBI/Cy，2例TBI/CBV)。早期TRM率為0，中位隨訪時間36個月，4年總DFS、OS分別為48%、80%。PETERLIN等[10]報道了72例行ASCT的MCL患者，其中44例預處理方案為含TBI的(37例為TBI/Cy),3年OS、PFS分別為72.5%、57.0%。REIMER等[11]報道了21例行TBI/Cy預處理方案的ASCT的PTCL患者，移植后中位隨訪時間7個月，隨訪結束時，共17例存活(81%)，TRM率為0，3級預處理相關不良反應主要包括口腔黏膜炎(67%)及惡心嘔吐(27%)。REIMER等[12]報道了55例行TBI/Cy預處理方案的ASCT的PTCL患者，移植后總反應率為66%，3年OS為71%，病死率僅為11%。以上這些數據顯示出TBI/Cy預處理方案對于FL、MCL、PTCL均顯示出較好的療效，但TBI/Cy預處理方案是否優于其他預處理方案還需要大樣本、隨機對照試驗來進一步驗證。

TBI/Cy的預處理方案對移植時達到完全緩解或部分緩解的患者生存明顯提高，但移植時疾病進展或復發患者移植后復發率仍很高[6]，復發是移植失敗的主要原因，為了減少復發率，有研究中心試圖在TBI/Cy預處理方案中加入具有抗淋巴瘤細胞活性的VP-16，從而組成TBI/Cy/E的預處理方案[6，13]。GULATI[6]等用TBI/Cy/E的預處理方案治療44例復發難治性NHL患者,中位隨訪時間為42個月，DFS為57%。WEAVER[13]等用TBI/Cy/E預處理方案治療53例淋巴瘤患者(NHL 43例，HL 10例)，中位隨訪時間643 d，2年OS、無病生存率(EFS)、復發率分別為54%、45%、43%。GUTIERREZ-DELGADO等[14]報道了42例復發難治性HL行TBI/Cy/E預處理的ASCT，5年OS、EFS、復發率分別為 57%、49%、36%。KRISHNAN等[15]研究中TBI/Cy/E預處理方案治療高危彌漫大B細胞淋巴瘤的4年OS、PFS、復發/進展率分別為52.7%、42%、42.1%。最初在TBI/Cy預處理方案中加入VP-16的目的是降低疾病的復發率，然而筆者發現TBI/Cy/E預處理方案的復發率仍為34%～54%，目前也并沒有數據顯示TBI/Cy/E預處理方案的復發率較TBI/Cy或其他處理方案的復發率明顯降低，因而TBI/Cy/E預處理方案是否優于TBI/Cy或其他預處理方案還需進一步隨機對照試驗來證明。

含TBI的預處理方案在發揮其抗腫瘤作用的同時也給患者帶來不可避免的巨大的毒副作用。含TBI的預處理方案常見的早期毒性反應為惡心、嘔吐、黏膜炎等，晚期并發癥為終末器官衰竭、第二腫瘤，尤其是血液學腫瘤MDS/AML的發生，增加了患者非復發死亡率(NRM)，特別是5年后的NRM[16]。HOSING等[17]報道了493例行ASCT的NHL患者，預處理方案均含TBI，中位隨訪21個月，共22例發生移植相關的MDS/AML(tMDS/tAML)，5年累積發生率為14.2%。單因素分析表明移植前使用TBI是繼發tMDS/tAML的主要不良因素。多因素分析表明TBI是繼發tMDS/tAML的獨立危險因素。MONTOTO等[16]報道的693例淋巴瘤患者中共64例發生第二腫瘤(中位時間為7年)，5、10、15年第二腫瘤發生率分別為2%、5%、21%，其中54例發生在TBI預處理方案中，僅有10例發生在單純化療組中，含TBI的預處理方案較不含TBT的預處理方案明顯增加了第二腫瘤的發生。EL-NAJJAR等[18]報道了TBI或BEAM預處理方案治療FL，中位隨訪時間73個月，第二腫瘤的發生率TBI和BEAM組分別為9.7%、7.9%(P=0.19)，其中t-MDS/t-AML的發生率分別為3.4%、2.8%(P=0.57)。GYAN等[8]報道的含TBI的預處理方案治療FL中，中位隨訪時間9年，第二腫瘤共12例，其中3例AML、3例MDS，10年后第二腫瘤發生率約為16%。綜上，含TBI的預處理方案較不含TBI的預處理方案的第二腫瘤發生率明顯增加，尤其是MDS/AML(tMDS /tAML)的發生率明顯提高，這也是目前含TBI的預處理方案在臨床上較受限的主要原因。

1.2單純化療方案 TBI有其自身的優點：對保護區域行適當的治療，劑量累積不需血管供應，與化療藥物無交叉耐藥，對某些部位有潛在的保護作用[19]。然而，由于劑量限制，對于初始化療后鞏固性或挽救性放療者，TBI的使用受到限制。更重要的是,很大一部分患者使用TBI預處理方案后發生第二腫瘤的風險增加。因此許多移植中心開始從含TBI的預處理方案轉向不含TBI的化療方案[20]。 目前不含TBI的單純化療方案可分為以大劑量BCNU(卡莫司汀,carmustine)為基礎的預處理方案和以Bu為基礎的方案。

基于化療的預處理方案通常是一種烷化劑聯合2～3種其他化療藥[21]。BCNU是常用的烷化劑之一，BCNU常聯合VP-16、Ara-C、Cy、Bu等組成BEAM、CBV、BEAC等預處理方案，其中以BEAM、CBV方案最為常用。BEAM預處理方案的ASCT治療復發難治性淋巴瘤的5年OS為41%～74% ，5年PFS為35%～50%[18，22-23]。CBV預處理方案5年OS為44%～71%，5年PFS為38%～65%[24-28]。WILLIAM等[27]分析了1984-2007年布拉斯加州淋巴瘤研究小組行ASCT后 2年無病生存的225例HL(BEAM 144例、CBV 81例)，比較BEAM、CBV預處理方案對ASCT遠期療效的影響，中位隨訪時間8年，結果顯示兩組5年OS分別為95%、87%(P=0.07)，PFS分別為92%、73%(P<0.01)；10年OS分別為84%、66%(P=0.02)，PFS分別為79%、59%(P=0.01)，進展率為4%、24%(P<0.01)。因此認為ASCT移植后無病生存的HL患者BEAM較CBV有較長的生存期和較低的疾病進展風險。國內CHEN等[31]研究了1995-2008年行ASCT的4 917例淋巴瘤患者(HL 3 905例，NHL 1 021例)，預處理方案包括：BEAM (1 730例)、CBV(1 853例)、BuCy(789例)、含TBI的方案(545例)，其中CBV組又依據BCNU的劑量分為高劑量CBV組(BCNU中位劑量450 mg/m2)和低劑量CBV組(BCNU中位劑量300 mg/m2)，分析了不同預處理方案的間質性肺炎(IPS)發生率、TRM、PFS、OS。BEAM、低劑量CBV、高劑量CBV的1年IPS發生率分別為3%、3%、6%，TRM分別為4%、7%、8%；3年OS HL分別為：79%、73%、68%；NHL分別為:64%、60%、52%；3年PFS HL分別為:62%、60%、57%；NHL分別為：51%、52%、41%。BEAM較CBV有延長OS、PFS的趨勢且1年TRM較低，1年IPS與低劑量CBV相當，較高劑量CBV低。亞組分析顯示，對于FL，低劑量CBV組在病死率上較BEAM和高劑量CBV低(P=0.006、0.002)；對于DLBCL，高劑量的CBV較BEAM和低劑量的CBV效果差(P=0.001、0.003)；而對于MCL，各處理方案無明顯差別；對于HL，BEAM預處理方案較其他預處理方案療效好。

Bu也是常用的烷化劑之一，具有高度親脂性，對許多惡性血液腫瘤有效，目前已經清楚地顯示其在淋巴瘤細胞系中的作用[21]。以Bu為基礎的預處理方案早先用于急慢性白血病的異基因移植[30]，后來有報道用于淋巴瘤ASCT的預處[31-32]。BuCy聯合或不聯合VP-16是最常用見以Bu為基礎的預處理方案。BuCy預處理的ASCT治療ML的長期生存率達50%～67%[29,33-36]，但有報道復發率可達57%[34]。加入VP-16組成BuCyE方案似乎可以提高療效[37]。以BuCyE預處理方案的ASCT治療ML的長期生存率為43%～72%不等[37-39]。早期研究中Bu為口服，很容易因超劑量而引起致命性的肺毒性、肝臟毒性、植入失敗、移植后持續惡性疾病等，后來靜脈注射Bu在異基因移植中的應用表明可降低VOD(肝靜脈閉塞病)和TRM[39]。DEAN等[40]用BuCyE預處理方案的ASCT治療604例復發、難治性NHL，其中口服Bu 468例，靜脈注射Bu 136例。口服、靜脈注射Bu組1年OS、非復發生存率(RFS)、復發率分別為：76%、84%，63%、73%，31%、24%。不良反應方面，口服Bu組的嚴重口腔黏膜炎發生率較靜脈注射Bu組高，100 d TRM兩組分別為5.8%、2.9%，靜脈注射Bu組較口服Bu組OS、RFS高而復發率、不良反應發生率低。KIM等[41]比較了65例行BEAM或BuCyE預處理方案的ASCT的NHL患者，其中43例接受BEAM預處理方案，22例接受BuCyE預處理方案，中性粒細胞和血小板植入時間BuCyE組明顯加快，BEAM、BuCyE的總生存時間分別為：30.6個月、22.6個月(P=0.842)，無事件生存時間分別為：11.3個月、16.1個月(P=0.626)。表明BuCyE與BEAM方案的生存結果和不良反應相似，且造血重建BuCyE組較BEAM明顯快。

以BCNU為基礎的預處理方案常見的不良反應包括：口腔黏膜炎、惡心嘔吐、肝腎損傷等，有報道肺毒性的發生率高達16%～64%，這與BCNU抑制谷胱甘肽還原酶組織解毒系統有關，而且肺毒性與BCNU呈劑量相關性[42]，IPS的發生率為7%～17%不等。CHOPRA等[22]報道的BEAM預處理方案(BCNU 300 mg/m2)的ASCT治療155例HL,11例(7%)發生IPS。ARGIRIS等[43]采用BEAM預處理方案(BCNU 300 mg/m2)的ASCT治療40例HL患者，IPS發生率為15%；MILLS等[23]BEAM預處理方案(BCNU 300 mg/m2)的ASCT治療155例NHL，不明原因肺炎發生率為17%；2015年CHEN等[29]回顧性分析了BEAM、CBV、BuCy、TBI等預處理方案的ASCT治療HL和NHL的療效，1年IPS的發生率分別為BEAM(BCNU 300 mg/m2)3%、CBV(BCNU 300 mg/m2)3%、CBV(BCNU 450 mg/m2)6%、BuCy 4%、TBI 5%，大劑量BCNU組IPS發生率最高。以Bu為基礎的預處理方案，肝臟毒性是最常見的致命性毒性[32,38]，肝靜脈閉塞病(OVD)的發生率較高，尤其是口服Bu時，有報道VOD的發生率為2.6%～15.0%[35]。COPELAN等[34]采用以BuCyE為預處理方案的ASCT治療382例NHL，11例(2.6%)發生嚴重VOD。HANEL等[37]采用以BuCyE為預處理方案的ASCT治療53例難治、復發、高危淋巴瘤患者，肝毒性發生率為15%，嚴重VOD發生率為5.8%。DE MAGALHAES-SILVERMAN等[33]采用以BuCy為預處理方案的ASCT治療20例難治復發性NHL，3例發生VOD(15%)。

2 淋巴瘤自體移植預處理方案的進展

盡管BEAM、BEAC等預處理方案被認為是目前淋巴瘤自體移植中較經典的方案，但仍有移植中心在不斷嘗試新的、改進的預處理方案，以期能夠取得更好的療效。2017年美國血液學年會(ASH)關于淋巴瘤自體移植預處理方案也有一些最新進展。

2.1放射免疫療法 含TBI的預處理方案由于劑量限制及器官毒性而使用受限，而放射免疫療法(RIT)是一種提高目標部位射線吸收劑量并減少主要器官劑量，從而靶向殺傷腫瘤細胞而對器官毒性較小的治療手法。

一項美國的研究[44]用131I-托西莫單抗聯合VP-16、Cy組成的預處理方案用于復發難治性NHL，共納入108例患者，中位隨訪10.01年，侵襲性淋巴瘤、惰性淋巴瘤及MCL的5年和10年PFS分別為55%、62%，61%、46%和56%、42% ，5年和10年OS分別為69%、80%，67%、61%和70%、48%。最常見的計量限制性毒性為肺部(70例)、肝臟(27例)和腎臟(6例)，中性粒細胞和血小板重建時間均為12、30、100 d，非復發死亡分別為0和2.8%。

2.2單純化療方案的改進 一項加拿大的研究[45]報告比較了Be-EAM(苯達莫司汀、VP-16、Ara-C、Mel)預處理方案和BEAM/BEAC預處理方案的療效，該研究回顧性分析了2012年1月至2016年9月在Hpital Maisonneuve Rosemont(HMR中心)行自體移植的14例淋巴瘤患者，其中96例患者接受了BEAM/BEAC預處理方案，50例患者接受了Be-EAM預處理方案，兩組分別中位隨訪34、16個月，16個月OS分別為86.3%、98.0%(P=0.101)。而在預處理相關毒性方面，Be-EAM預處理方案組血小板重建較晚、菌血癥、急性腎損傷發生率較高，導致住院時間長，花費更高。但Be-EAM組未觀察到預處理相關死亡，BEAM/BEAC組中1人死亡。Be-EAM預較BEAM/BEAC預處理方案相關毒性較大，但有提高OS的趨勢。

另一項加拿大的研究[46]報道了吉西他濱聯合大劑量Bu(200 mg/m2)的預處理方案用于復發難治性淋巴瘤的自體移植中。該研究共納入40例患者，吉西他濱為劑量遞增設計，吉西他濱劑量為1.5 g/m2時未觀察到劑量限制性毒性，當劑量升至2 mg/m2時8例患者中2例發生3度以上腹瀉，后續患者均接受吉西他濱1.5 g/m2。中位隨訪10個月，PFS和OS分別為59.3%、93.8%。吉西他濱(1.5 mg/m2)聯合大劑量Bu(200 mg/m2)的預處理方案對于復發難治性淋巴瘤療效可。

一項我國西南地區的研究[47]報道了組蛋白去乙酰化酶抑制劑伏立諾他/西達苯胺(chi)聯合CGB(克拉屈濱、吉西他濱、白消安)組成chiCGB預處理方案，其用于43例復發難治性淋巴瘤患者，中位隨訪時間10.3個月，PFS和OS分別為78.2%和89.5%。亞組分析顯示，彌漫大B細胞淋巴瘤PFS、OS分別為81.7%和100.0%， NK/T細胞淋巴瘤的PFS、OS分別為73.7%和78.8%，HL的PFS、OS分別為75%、100%。在預處理相關毒性方面，90.7%的患者發生Ⅲ度粒細胞缺乏性發熱、9.3%患者發生Ⅲ度黏膜炎、4.7%患者發生Ⅲ度皮炎，但均可耐受。chiCGB預處理方案對于復發難治性淋巴瘤有效且毒性可耐受。

綜上所述，幾類預處理方案各有優缺點。含TBI的預處理方案5年OS達38%～80%不等，但第二腫瘤發生風險高，而對于移植前已行放療的患者，TBI的使用受限；以BCNU為基礎和以Bu為基礎的單純大劑量化療的預處理方案5年OS為41%～95%，但復發率有報道高達57%，復發是移植失敗的主要原因。2017年ASH會議上報道最多的也是對于復發難治淋巴瘤的預處理方案的探索，新的放射免疫療法和單純化療方案中新藥加入及計量調整都顯示出了一定的療效，但仍需大量的臨床研究來進一步探討更優的預處理方案。

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