連續(xù)性腎臟替代治療對(duì)老年膿毒癥患者的療效分析

陳綿軍，陳軍，譚德敏，王凱，蒙振發(fā)，王御林，蘇顯都

(海南省儋州市人民醫(yī)院：1重癥醫(yī)學(xué)科，2急診科，3臨床檢驗(yàn)科，儋州 571799)

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，老年患者基礎(chǔ)狀態(tài)差、病情進(jìn)展迅速、病情兇險(xiǎn)、病死率較高[1]。近年來(lái)，連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)在危重癥中的應(yīng)用日益廣泛，尤其在膿毒癥救治中顯示出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，逐漸成為治療膿毒癥的常用方法之一。研究表明，CRRT可有效清除多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)急性腎損傷患者炎性反應(yīng)介質(zhì)，阻斷全身炎癥反應(yīng)過(guò)程，改善膿毒癥患者預(yù)后[2，3]。然而，關(guān)于CRRT對(duì)老年膿毒癥患者外周血免疫指標(biāo)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)及高敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平的影響尚未明確。本研究采用CRRT治療老年膿毒癥患者，分析該方法的臨床療效及其對(duì)免疫功能和炎性因子的影響，旨在為該病的臨床診療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用前瞻性研究選取2014年1月至2017年6月海南省儋州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的老年膿毒癥患者156例作為研究對(duì)象，其中男87例，女69例，年齡65～86(74.5±9.6)歲。膿毒癥的診斷參照《2012年國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在血液系統(tǒng)疾病或接受抗凝治療者；(2)長(zhǎng)期應(yīng)用激素、免疫抑制劑者；(3)伴有嚴(yán)重肝臟、腎臟、肺部疾病及惡性腫瘤者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2016AB07036012)，并獲得患者家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 分組及研究方法 按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為CRRT組78例和對(duì)照組78例。對(duì)照組患者嚴(yán)格按照膿毒癥治療指南進(jìn)行常規(guī)治療，包括液體復(fù)蘇治療、抗生素治療、糾正電解質(zhì)紊亂、機(jī)械通氣輔助呼吸、感染源控制及血糖控制等。CRRT組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用CRRT。CRRT采用血液凈化機(jī)(百特公司，美國(guó))，以股靜脈留置導(dǎo)管為血管通路，采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)模式，控制連續(xù)超濾時(shí)間48 h，間隔時(shí)間24～36 h，每周行2次血液凈化，置換量2000～4000 ml/h，血流量150～250 ml/min，超濾量、CRRT清除率的選擇根據(jù)患者一般狀況、每日液體出入量、個(gè)體化生理需求等綜合因素考慮，并根據(jù)療效調(diào)整方案。

1.2.2 觀察指標(biāo) 所有患者分別于治療前(day 0)、治療3 d(day 3)及治療7 d(day 7)后采集外周靜脈血標(biāo)本5 ml，離心分離血漿，保存于-80℃冰箱待測(cè)。采用FACS Caliber型流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD14+單核細(xì)胞人白細(xì)胞抗原-DR(human leukocyte antigen-DR, HLA-DR)及T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)的百分比。酶聯(lián)免疫法測(cè)定IL-6、TNF-α及PCT水平，免疫透射比濁法檢測(cè)hs-CRP水平。記錄患者治療前后的急性生理與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHEⅡ)評(píng)分、MODS評(píng)分及序貫性器官衰竭評(píng)估評(píng)分(sequential organ failure assessment, SOFA)。

1.2.3 療效評(píng)價(jià) 評(píng)定2組患者治療28 d后的臨床療效。治愈：臨床癥狀和體征消失，血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查、APACHEⅡ評(píng)分基本正常；有效：臨床癥狀、體征、血常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查、APACHEⅡ評(píng)分明顯好轉(zhuǎn)；無(wú)效：臨床癥狀、體征未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，病情加重；死亡：治療過(guò)程中患者出現(xiàn)臨床死亡。總有效率=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者臨床基線資料比較

2組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、心率及感染部位比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

表1 2組患者基線資料比較

CRRT: continuous renal replacement therapy; BMI: body mass index; HR: heart rate

2.2 2組患者治療前后臨床指標(biāo)比較

進(jìn)行治療前，2組患者CD3+、CD4+、CD8+及CD14+，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療3 d后CD3+、CD4+、CD8+及CD14+與治療前比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者治療7 d后CD3+、CD4+及CD14+水平均顯著高于治療前和治療3 d后，且CRRT組治療7 d后CD3+、CD4+及CD14+水平均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2組患者治療前IL-6、TNF-α、PCT及hs-CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后IL-6、TNF-α、PCT及hs-CRP水平均顯著低于治療前和治療3 d后，CRRT組治療3 d后IL-6、TNF-α、PCT及hs-CRP水平顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CRRT組治療3、7 d后IL-6、TNF-α、PCT及hs-CRP水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.3 2組患者APACHE Ⅱ、MODS及SOFA評(píng)分比較

治療前2組患者APACHEⅡ、MODS及SOFA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后APACHEⅡ、MODS及SOFA評(píng)分均明顯低于治療前，且CRRT組治療7 d后APACHEⅡ、MODS及SOFA評(píng)分均顯著低于治療3 d后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療7 d后CRRT組APACHEⅡ、MODS及SOFA評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表3)。

2.4 2組患者治療28 d臨床療效比較

CRRT組治愈率70.5%(55/78)，有效17例，無(wú)效4例，死亡2例，總有效率92.3%(72/78)；對(duì)照組治愈38例(治愈率48.7%,38/78)，有效31例，無(wú)效6例，死亡3例, 總有效率88.5%(69/78)。2組患者治愈率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)，總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組患者外周血免疫功能指標(biāo)及炎性因子水平比較

CRRT: continuous renal replacement therapy; IL-6: interleukin-6; TNF-α: tumor necrosis factor-α; PCT: procalcitonin; hs-CRP: high sensitivity C-reactive protein. Compared with day 0,*P<0.05; compared with day 3,#P<0.05; compared with control group,△P<0.05

表32組患者治療前后APACHEⅡ、MODS及SOFA評(píng)分比較

Item ControlgroupDay0Day3Day7CRRTgroupDay0Day3Day7APACHEⅡ21.5±6.316.9±5.714.3±4.8*21.8±6.516.3±5.510.8±4.2*#△MODS9.8±3.47.2±2.66.1±2.3*10.1±3.67.0±2.84.5±1.9*#△SOFA7.3±2.86.4±2.45.8±1.7*7.4±2.66.2±2.03.6±1.4*#△

APACHEⅡ: acute physiology and chronic health scoring system Ⅱ; MODS: multiple organ dysfunction syndrome; SOFA: sequential organ failure assessment; CRRT: continuous renal replacement therapy. Compared with day 0,*P<0.05; compared with day 3,#P<0.05; compared with control group,△P<0.05

3 討 論

膿毒癥是因感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，其發(fā)病率和病死率均較高，給社會(huì)及家庭帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[5]。盡管膿毒癥的治療方法有多種，但其治療效果多不理想。CRRT具有維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、清除多種炎性介質(zhì)、糾正水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂等特點(diǎn)，是目前救治膿毒癥的常用輔助方法之一。有研究表明，CRRT可對(duì)血液中的內(nèi)毒素、炎性遞質(zhì)等進(jìn)行非選擇性清除，控制機(jī)體的全身炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)免疫功能，有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及器官功能，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，促進(jìn)機(jī)體各系統(tǒng)功能的恢復(fù)，縮短住院時(shí)間，降低病死率[6-8]。本研究顯示，CRRT組治愈率明顯高于對(duì)照組，提示CRRT輔助常規(guī)療法對(duì)老年膿毒癥患者的療效較好，具有較高的臨床價(jià)值。

APACHEⅡ和MODS評(píng)分是衡量病情嚴(yán)重程度的量化指標(biāo)，對(duì)評(píng)估膿毒癥和其他危重癥患者的預(yù)后具有重要的參考價(jià)值，SOFA能較好地預(yù)測(cè)危重病患者的病死率和病情進(jìn)展程度[9]。有研究表明，CRRT可降低老年膿毒性休克患者APACHEⅡ及SOFA評(píng)分，減少血管活性藥物用量，改善患者預(yù)后[10]。另有研究表明，CRRT聯(lián)合血必凈治療膿毒癥患者可顯著降低APACHEⅡ及MODS評(píng)分，清除膿毒癥引起的炎癥反應(yīng)，改善免疫狀態(tài)，改善多器官障礙[11，12]。本研究中2組患者治療7 d后APACHEⅡ、MODS及SOFA評(píng)分均明顯低于治療前，且CRRT組治療7 d后APACHEⅡ、MODS及SOFA評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，提示CRRT輔助常規(guī)治療能顯著改善老年膿毒癥患者預(yù)后，降低病情的嚴(yán)重程度及病死率，這與上述文獻(xiàn)結(jié)論是一致的。

T淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+)是機(jī)體重要的免疫活性細(xì)胞，其數(shù)量和功能的變化是反映細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)。CDl4+單核細(xì)胞HLA-DR是單核巨噬細(xì)胞表面表達(dá)的抗原，其功能變化在一定程度上反映了機(jī)體免疫功能狀態(tài)。劉金濤等[13]研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)治療聯(lián)合CRRT在老年膿毒癥患者中可提高免疫功能，降低疾病嚴(yán)重程度并改善預(yù)后。本研究中治療后2組患者的CD3+、CD4+及CD14+水平較治療前明顯升高，且CRRT組治療7 d后CD3+、CD4+及CD14+水平均明顯高于對(duì)照組，表明CRRT可在一定程度上提高老年膿毒癥患者T淋巴細(xì)胞亞群的活性及CDl4+單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)，從而增強(qiáng)患者的免疫功能。另一方面，免疫炎癥反應(yīng)是一種復(fù)雜的病理過(guò)程，在膿毒癥患者中發(fā)揮重要作用[14]，其中炎性細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)過(guò)程中起關(guān)鍵作用。國(guó)內(nèi)研究表明，CRRT可有效清除膿毒癥患者IL-6、IL-8及TNF-α等炎性介質(zhì)，減輕炎癥反應(yīng)，阻止MODS的發(fā)生及進(jìn)展，從而改善患者生存率[15]。亦有研究認(rèn)為，CRRT可顯著改善危重患者的全身炎癥反應(yīng)，降低血清IL-1β、IL-6、PCT及CRP水平[16，17]。本研究發(fā)現(xiàn)，2組治療后IL-6、TNF-α、PCT及hs-CRP水平均顯著下降，CRRT組治療3、7 d后IL-6、TNF-α、PCT及hs-CRP水平均明顯低于對(duì)照組，表明CRRT在抑制炎癥反應(yīng)、清除炎性介質(zhì)方面較常規(guī)治療更加顯著，提示炎性因子水平的變化與老年膿毒癥患者的病情變化密切相關(guān)，可用來(lái)反映患者治療過(guò)程中的恢復(fù)情況，并有望成為膿毒癥治療的靶點(diǎn)。

綜上所述，輔助行CRRT對(duì)老年膿毒癥患者的臨床療效較好，可提高患者的免疫功能并降低炎癥反應(yīng)。但本研究為單中心的前瞻性研究，關(guān)于CRRT對(duì)膿毒癥患者的炎性因子及細(xì)胞免疫的更多介導(dǎo)機(jī)制尚有待進(jìn)一步基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

[1] Gaieski DF, Edwards JM, Kallan MJ,etal. Benchmarking the incidence and mortality of severe sepsis in the United States[J]. Crit Care Med, 2013, 41(5): 1167-1174. DOI：10.1097/CCM.0b013e31827c09f8.

[2] 孫治平, 孫伏喜, 牛常明, 等. 連續(xù)性腎臟替代治療及其液體負(fù)平衡可改善膿毒性急性腎損傷患者的腎功能和預(yù)后[J]. 中華危重病急救醫(yī)學(xué), 2015, 27(5): 321-326. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2015.05.001.

Sun ZP, Sun FX, Niu CM,etal. Continuous renal replacement therapy and negative fluid balance improves renal function and prognosis of patients with acute kidney injury in sepsis[J]. Chin Crit Care Med, 2015, 27(5): 321-326. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2015.05.001.

[3] 程新, 劉偉平, 黃仁發(fā), 等. CRRT治療MODS伴AKI患者臨床研究[J]. 中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 2012, 22(15): 88-90.

Cheng X, Liu WP, Huang RF,etal. Clinical research on CRRT in MODS patients with AKI[J]. China J Mod Med, 2012, 22(15): 88-90.

[4] 高戈, 馮喆, 常志剛, 等. 2012國(guó)際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南[J]. 中華危重病急救醫(yī)學(xué), 2013, 25(8): 501-505. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2013.08.016.

Gao G, Feng Z, Chang ZG,etal. 2012 Guidelines for the Diag-nosis and Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock in the world[J]. Chin Crit Care Med, 2013, 25(8): 501-505. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2013.08.016.

[5] Tiru B, DiNino EK, Orenstein A,etal. The economic and humanistic burden of severe sepsis[J]. Pharmacoeconomics, 2015, 33(9): 925-937. DOI: 10.1007/s40273-015-0282-y.

[6] Cerdá J, Baldwin I, Honore PM,etal. Role of technology for the management of AKI in critically ill patients: from adoptive technology to precision continuous renal replacement therapy[J]. Blood Purif, 2016, 42(3): 248-265. DOI: 10.1159/000448527.

[7] 梅海峰, 梁宗敏, 葉紀(jì)錄, 等. 連續(xù)腎臟替代療法聯(lián)合常規(guī)方案治療膿毒癥的效果分析[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué), 2015, 18(14): 1711-1713. DOI: 10.3969/j.issn.1007-9572.2015.14.027.

Mei HF, Liang ZM, Ye JL,etal. Effect evaluation of CRRT combined with conventional therapy on sepsis[J]. Chin Gen Pract, 2015, 18(14): 1711-1713. DOI: 10.3969/j.issn.1007-9572.2015.14.027.

[8] 戴甜, 曹書(shū)華, 楊曉龍. 連續(xù)性腎臟替代治療與間歇性血液透析對(duì)膿毒癥急性腎損傷的臨床療效比較[J]. 中華危重病急救醫(yī)學(xué), 2016, 28(3): 277-280. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2016.03.017.

Dai T, Cao SH, Yang XL. Comparison of clinical efficacy between continuous renal replacement therapy and intermittent hemodialysis for the treatment of sepsis-induced acute kidney injury[J]. Chin Crit Care Med, 2016, 28(3): 277-280. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2095-4352.2016.03.017.

[9] Cerro L, Valencia J, Calle P,etal. Validation of APACHE Ⅱ and SOFA scores in 2 cohorts of patients with suspected infection and sepsis, not admitted to critical care units[J]. Rev Esp Anestesiol Reanim, 2014, 61(3): 125-132. DOI: 10.1016/j.redar.2013.11.014.

[10] 李漢彪, 覃鐵和, 王首紅, 等. 2012 KDIGO-AKI標(biāo)準(zhǔn)在連續(xù)性血液凈化治療老年膿毒性休克中的應(yīng)用[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2013, 34(22): 3454-3456.

Li HB, Qin TH, Wang SH,etal. Application of 2012 KDIGO-AKI criteria in continuous blood purification in the treatment of septic shock in elderly patients[J]. Guangdong Med J, 2013, 34(22): 3454-3456.

[11] 孫杰, 張小坤, 付素珍, 等. 持續(xù)性腎臟替代治療聯(lián)合血必凈對(duì)膿毒癥患者炎癥反應(yīng)水平、免疫狀態(tài)及疾病嚴(yán)重程度的影響[J]. 廣東醫(yī)學(xué), 2015, 36(3): 387-391.

Sun J, Zhang XK, Fu SZ,etal. Effects of continuous renal replacement therapy combined with Xuebijing on inflammatory response, immune status and disease severity in patients with sepsis[J]. Guangdong Med J, 2015, 36(3): 387-391.

[12] Iwagami M, Yasunaga H, Noiri E,etal. Current state of continuous renal replacement therapy for acute kidney injury in Japanese intensive care units in 2011: analysis of a national administrative database[J]. Nephrol Dial Transplant, 2015, 30(6): 988-995. DOI: 10.1093/ndt/gfv069.

[13] 劉金濤, 羅海麗, 袁通梅, 等. 連續(xù)性腎臟替代治療對(duì)老年膿毒癥患者腸功能、免疫功能和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響[J]. 山東醫(yī)藥, 2017, 57(10): 92-94. DOI: 10.3969/j.issn.1002-266X.2017.10.033.

Liu JT, Luo HL, Yuan TM,etal. Effects of continuous renal replacement therapy on intestinal function, immune function and prognosis in elderly patients with sepsis[J]. Shandong Med J, 2017, 57 (10): 92-94. DOI: 10.3969/j.issn.1002-266X.2017.10.033.

[14] Bosmann M, Ward PA. The inflammatory response in sepsis[J]. Trends Immunol, 2013, 34(3): 129-136. DOI: 10.1016/j.it.2012.09.004.

[15] 王紹紅, 劉金濤, 袁通梅, 等. CRRT在老年膿毒癥患者治療中的應(yīng)用效果及其對(duì)血清炎性因子水平的影響[J]. 山東醫(yī)藥, 2016, 56(42): 97-98. DOI: 10.3969/j.issn.1002-266X.2016.42.035.

Wang SH, Liu JT, Yuan TM,etal. The effect of CRRT on the treatment of sepsis in elderly patients and its effect on the level of serum inflammatory factors[J]. Shandong Med J, 2016, 56(42): 97-98. DOI: 10.3969/j.issn.1002-266X.2016.42.035.

[16] 丁濤, 艾艷萍. 連續(xù)腎臟替代治療對(duì)MODS患者血清降鈣素原水平的影響[J]. 臨床急診雜志, 2015, 16(2): 153-154. DOI: 10.13201/j.issn.1009-5918.2015.02.024.

Ding T, Ai YP. Effect of continuous renal replacement therapy on serum calcitonin levels in patients with MODS[J]. J Clin Emerg, 2015, 16(2): 153-154. DOI: 10.13201/j.issn.1009-5918.2015.02.024.

[17] 李照輝, 徐麗娟, 盧曉昭, 等. 連續(xù)性腎臟替代治療對(duì)膿毒癥患者血清IL-1β、IL-6、CRP的影響[J]. 山東醫(yī)藥,2010,50(37): 65-66. DOI: 10.3969/j.issn.1002-266X.2010.37.045.

Li ZH, Xu LJ, Lu XZ,etal. Effect of continuous renal replacement therapy on serum IL-1β, IL-6 and CRP in patients with sepsis[J]. Shandong Med J, 2010, 50(37): 65-66. DOI: 10.3969/j.issn.1002-266X.2010.37.045.