不同抗凝方案對(duì)老年肺栓塞患者的療效分析

劉鶯，王飛，屠春林，付玉華

(上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院：1呼吸內(nèi)科，2急診科，上海 201800)

肺栓塞(pulmonary embolism,PE)是由于各種栓子阻塞肺動(dòng)脈系統(tǒng)，進(jìn)而引起肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床特征的急危重癥之一[1]。老年人群是肺栓塞的高危人群。有研究顯示，隨著年齡增長(zhǎng)，肺栓塞的發(fā)病率呈升高趨勢(shì)[2]。低分子肝素序貫華法林治療非大面積肺栓塞是臨床指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]，對(duì)于栓子來(lái)源不明的首發(fā)病例，需給予華法林抗凝維持治療≥6個(gè)月[4]，但老年患者對(duì)華法林的作用比較敏感，且常合并可能影響凝血功能的慢性疾病，故老年患者因華法林治療相關(guān)出血的比例高于年輕患者[5]。對(duì)于該類患者，采用何種維持劑量仍需進(jìn)一步研究。本研究旨在探討老年肺栓塞患者抗凝維持治療中不同抗凝治療方法與其抗凝效果的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)2010年1月至2015年7月間上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的老年肺栓塞患者70例進(jìn)行回顧性分析。所有患者的診斷均符合《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國(guó)專家共識(shí)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中，男性46例，女性24例，年齡65～81(72.0±5.1)歲。患者的癥狀主要包括單純呼吸困難16例、呼吸困難合并咳嗽16例、呼吸困難合并胸痛6例、咳嗽合并胸痛11例、呼吸困難合并咯血10例、暈厥6例、眩暈4例及腰痛1例。其中外科住院患者20例，包括髕骨骨折術(shù)后4例、股骨頭下骨折術(shù)后2例、股骨粗隆骨折術(shù)后8例、股骨頸骨折術(shù)后4例、大隱靜脈激光閉合及高位結(jié)扎術(shù)后2例。所有患者生命體征均正常，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定(收縮壓≥90 mmHg，無(wú)血壓下降超過(guò)40 mmHg持續(xù)15 min的情況；1 mmHg=0.133 kPa)，無(wú)心功能不全及心肌損傷證據(jù)，無(wú)嚴(yán)重肝腎功能減退及血液系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

記錄所有患者的人口學(xué)資料(包括性別、年齡等)、既往病史(高血壓病、糖尿病等)及輔助檢查(包括D-二聚體、CT肺動(dòng)脈造影、心臟彩色超聲、下肢深靜脈超聲等)。根據(jù)目標(biāo)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)將患者分為高抗凝組(n=23，INR≥2.5)和低抗凝組(n=47，INR<2.5)，比較2組患者的基線資料、華法林的用量調(diào)整情況以及維持治療6個(gè)月后的臨床癥狀、影像學(xué)資料及副反應(yīng)(包括出血事件、中途停藥調(diào)整及消化道癥狀)等。觀察皮膚黏膜、泌尿道及消化道出血事件情況。中途停藥調(diào)整定義為維持治療期間定期監(jiān)測(cè)INR情況，若INR>3.0則及時(shí)調(diào)整華法林的維持劑量；消化道癥狀包括惡心、嘔吐及腹瀉。臨床癥狀好轉(zhuǎn)定義為呼吸困難、咳嗽、胸痛等癥狀基本消失或減輕，復(fù)查肺動(dòng)脈造影顯示原栓塞肺動(dòng)脈的充盈缺損完全消失或部分消失。

1.3 治療方案

所有患者在明確診斷后均給予抗凝治療：先給予低分子肝素鈉每次100 IU/kg，皮下注射，1次/12 h，在應(yīng)用低分子肝素鈉48 h后加口服華法林，起始劑量2.5 mg/d(每片2.5 mg)，兩藥重疊時(shí)間≥5 d。連續(xù)2 d動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，INR達(dá)2.0～3.0時(shí)，停用低分子肝素鈉，單獨(dú)口服華法林，根據(jù)INR指標(biāo)調(diào)整華法林劑量[6]。在達(dá)到治療水平后每3 d監(jiān)測(cè)1次，維持2周，之后根據(jù)INR的穩(wěn)定情況每周監(jiān)測(cè)1次或頻率更低。所有患者療程均為6個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般臨床資料比較

所有患者臨床表現(xiàn)以呼吸困難(68.6%)和肺動(dòng)脈壓增高(60.0%)為主，高抗凝組患者的一般臨床資料與低抗凝組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。

2.2 2組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及華法林用量比較

入院時(shí)，2組患者的D-二聚體、INR及血小板(platelet,PLT)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。經(jīng)過(guò)急性期治療后開(kāi)始維持治療時(shí)，2組華法林用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但在維持治療后，高抗凝組INR水平顯著高于低抗凝組，而高抗凝組調(diào)整后的華法林用量顯著低于低抗凝組(均P<0.05，表2)。同時(shí)，高抗凝組調(diào)整后的華法林用量顯著低于開(kāi)始維持治療時(shí)的用量[(1.61±0.51)vs(2.14±0.38)mg,t=-3.997,P<0.001]，而低抗凝組未發(fā)現(xiàn)該差異。

2.3 不同華法林維持劑量治療6個(gè)月的臨床療效比較

相對(duì)于低抗凝組，高抗凝組的中途停藥調(diào)整率顯著增加(P<0.05)，而臨床療效、出血事件及消化道癥狀等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表3)。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于老年肺栓塞患者的維持治療，低抗凝治療與高抗凝治療同樣能達(dá)到有效的治療效果，且能顯著降低治療過(guò)程中需中途停藥調(diào)整劑量的比率；低抗凝維持治療方案可能更適用于該類人群。

華法林是預(yù)防及治療靜脈血栓最為常用的抗凝藥物，但其治療窗較窄，用藥劑量不足易發(fā)生血栓栓塞，使抗凝治療失敗；用藥過(guò)度則導(dǎo)致出血， 嚴(yán)重時(shí)將危及生命[7]。老年人對(duì)華法林的作用比較敏感，且常合并多種慢性疾病，需多種藥物聯(lián)用，而華法林的代謝容易受到食物和多種藥物的影響，這些均可能影響華法林的療效[8]。研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人在華法林肝臟的代謝酶上有較大差異，因此安全劑量應(yīng)低于西方人[9]，中國(guó)患者INR安全值可能低于西方人2.0～3.0[10]。關(guān)于抗凝治療中華法林的維持劑量，研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于年輕房顫患者，華法林的維持劑量建議在2.50～3.75 mg[11]，但對(duì)于高齡患者(>80歲)仍應(yīng)非常慎重[12]。老年肺栓塞患者的維持治療方案仍值得進(jìn)一步探索，故本研究旨在探討老年肺栓塞患者抗凝維持治療中不同抗凝治療方法對(duì)其抗凝效果的影響。

表1 2組患者的一般臨床資料比較

INR: international normalized ratio

表2 2組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查及華法林用量的比較

INR: international normalized ratio; PLT: platelet

表3 不同抗凝治療的臨床療效比較

INR: international normalized ratio

本研究發(fā)現(xiàn)，老年肺栓塞患者臨床癥狀以合并呼吸困難為主，輔助檢查以D-二聚體水平增高及肺動(dòng)脈壓增高為主，提示在臨床工作中老年人出現(xiàn)不明原因的呼吸困難癥狀并同時(shí)出現(xiàn)上述2項(xiàng)異常時(shí)，應(yīng)引起高度重視，需及時(shí)排除肺栓塞并給予早期干預(yù)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行常規(guī)抗凝治療后，相對(duì)于高抗凝治療方案，給予低抗凝治療方案亦能有效改善該類患者癥狀，且影像學(xué)證實(shí)病灶消失，說(shuō)明低抗凝治療方案對(duì)于老年肺栓塞患者有較好的療效，進(jìn)一步證實(shí)了Siguret等[13]的結(jié)論。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)，在高抗凝方案中，患者的目標(biāo)INR值顯著增高，這顯著增加了患者出血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)，在治療過(guò)程中，因患者目標(biāo)INR值異常增高，需要緊急停服華法林或者進(jìn)行減量調(diào)整；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，低抗凝維持治療方案能降低中途停藥調(diào)整劑量的概率，說(shuō)明該方案可能有更好的安全性。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，高抗凝治療患者的調(diào)整后華法林用量顯著低于開(kāi)始維持抗凝治療時(shí)的劑量，這也從側(cè)面說(shuō)明低抗凝方案可能安全性更好。

然而，本研究存在一定的局限性。首先，本院是一所上海近郊的二級(jí)甲等醫(yī)院，肺栓塞的患者來(lái)源相對(duì)局限，故樣本量相對(duì)較小；其次，本院收治的肺栓塞患者中生命體征不穩(wěn)定的重癥患者均轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院，所以對(duì)于這部分患者，華法林的維持劑量是否有效值得進(jìn)一步探討；最后，新型口服抗凝藥已應(yīng)用臨床，不僅在抗凝有效性方面不劣于華法林，而且在大出血等安全性終點(diǎn)事件方面還優(yōu)于華法林[14]，故對(duì)于老年肺栓塞患者，口服新型抗凝藥可能更值得推廣。

綜上所述，對(duì)于老年肺栓塞患者，在常規(guī)抗凝后，低抗凝維持治療的方案可能具備更好的安全性及有效性。雖然本研究已有陽(yáng)性結(jié)果，但仍需前瞻性、大樣本的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

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