改善全球腎臟疾病預后組織急性腎損傷不同診斷標準對高齡老年住院患者90天預后的影響

李青霖，李玉茹，王小丹*，李凱

(解放軍總醫院南樓臨床部：1保健科，2檢驗科，100853 北京)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，既往稱為急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)，是臨床各科室最常見的危急重癥之一。AKI與患者病死率、慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的發生以及維持性透析率密切相關[1]。為了能盡早診斷AKI并且降低漏診率，近10年AKI概念和診斷標準經歷了3次變遷：2002年RIFLE(Risk，Injury，Failure，Loss of kidney function and End-stage renal failure)標準[2]、2004年急性腎損傷網絡(acute kidney injury network，AKIN)標準[3]和2012年改善全球腎臟疾病預后組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)標準[4]。KDIGO的AKI指南增加了時間概念，定義為48 h內血清肌酐(serum creatinine，SCr)升高≥26.5 μmol/L，或7 d內SCr升高超過基線值的1.5倍及以上。目前臨床上關于KDIGO指南中AKI的2種SCr診斷標準對高齡老年患者短期預后的影響及其臨床特征的研究尚不多見。為此，我們回顧性分析了在解放軍總醫院老年病房住院患者的臨床資料，以AKI發生后90 d為觀察點進行回顧性隊列研究，目的是了解不同AKI診斷標準的發生率、臨床特點及對高齡老年人短期預后的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2007年1月1日至2015年12月31日在解放軍總醫院老年病房住院的≥75歲AKI患者的病歷資料652例，中位年齡87(84～91)歲。根據診斷窗將所有患者分為2組：48 h診斷窗組(n=334)和7 d診斷窗組(n=318)。根據患者AKI發生后90 d內的生存情況分為2組：生存組(n=433)和死亡組(n=219)。AKI發生后隨訪90 d病死率為33.6%(219/652)。排除標準：(1)<75歲；(2)發生AKI前已存在有各種原因引起的CKD；(3)住院時間<48 h；(4)病歷資料不全；(5)缺少2次以上的SCr值。

1.2 方法

1.2.1 收集臨床資料 記錄患者一般情況[姓名、年齡、性別、體質量指數(body mass index，BMI)]、基礎疾病史[主要為冠心病、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)及CKD]、臨床用藥情況、AKI病因、AKI發生時伴隨情況(機械通氣、尿量、透析、平均動脈壓等)。

1.2.2 實驗室指標 基礎SCr值、AKI發生時SCr值、SCr峰值、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清尿酸、血清前白蛋白、血清白蛋白、血鎂、血鈣、血磷、血紅蛋白結果等。其中SCr基礎值是指患者AKI發生前3個月內穩定狀態時獲得的SCr測量值[1]；SCr峰值是指AKI病程中檢測的SCr最高值。

1.2.3 AKI診斷及分期標準 采用KDIGO指南定義的SCr診斷及分期標準[4]。

1.2.4 CKD的定義和分期標準 采用2012年KDIGO指南制定的CKD標準[5]。

1.2.5 估算腎小球濾過率 采用2009年慢性腎臟病流行病學合作組公式獲得估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)[6]。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 不同診斷標準患者一般情況和臨床特征比較

48 h診斷窗組和7 d診斷窗組患者中，AKI 3期者分別為119例(占35.6%)和61例(占19.2%)，AKI 2期者分別為86例(占25.7%)和78例(占24.5%)，2組患者AKI分期間差異具有統計學意義(P<0.05)。與7 d診斷窗組患者比較，48 h診斷窗組患者的基礎SCr值、腎毒性藥物使用比率、平均動脈壓、血清前白蛋白和白蛋白顯著降低，而基礎eGFR值、手術患者比例、SCr峰值、BUN水平、伴低血壓者、伴機械通氣者、伴少尿者、伴高鎂血癥者、伴低鈣血癥者和病死率顯著增多，差異均具有統計學意義(P<0.05；表1)。

2.2 不同生存情況患者一般情況和臨床特征比較

死亡組和存活組患者中，AKI 3期者分別為134例(占61.2%)和46例(占10.6%)，AKI 2期者分別為66例(占30.1%)和98例(占22.6%)，2組患者AKI分期間差異具有統計學意義(P<0.05)。死亡組和存活組患者中， 采用48 h診斷窗者分別為142例(占64.8%)和192例(占44.3%)，采用7 d診斷窗者分別為77例(占35.2%)和241例(占55.7%)，2組患者診斷窗間差異具有統計學意義(P<0.05)。與死亡組相比，存活組患者的BMI、伴有

表1 2組患者的一般情況和臨床特征比較

BMI: body mass index; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate; AKI: acute kidney injury; MAP: mean aortic pressure; MV: mechanical ventilation; BUN: blood urea nitrogen. 1 mmHg=0.133 kPa. Compared with 48-hour diagnostic window group,*P<0.05,**P< 0.01,***P<0.001

高血壓病史者的比例、基礎SCr值、腎毒性藥物使用比率、平均動脈壓、前白蛋白、血清白蛋白和血紅蛋白值顯著增高，而eGFR值、感染者比率、AKI確診時SCr、SCr峰值、BUN、尿酸水平、機械通氣者、少尿者、高鎂血癥者、高磷血癥者比例顯著降低，差異均具有統計學意義(P<0.05；表2)。

2.3 Kaplan-Meier生存曲線

采用Kaplan-Meier生存曲線比較不同診斷窗對住院老年患者90 d生存狀況的影響，結果顯示，采用7 d診斷窗患者的90 d生存狀況要顯著好于采用48 h診斷窗者(圖1A；P<0.001)；隨著發生AKI時間的增加，患者90 d病死率顯著減少(圖1B；P<0.001)。

2.4 影響住院老年AKI患者90 d生存的多因素Cox分析

將單因素分析時P<0.05的變量進一步進行多因素Cox生存分析，結果顯示，低BMI(HR=0.928，95%CI：0.886～0.973，P=0.002)、低平均動脈壓(HR=0.969，95%CI：0.959～0.979，P<0.001)、低血清前白蛋白(HR=0.948，95%CI：0.920～0.977，P<0.001)、低白蛋白(HR=0.962，95%CI：0.930～0.995，P=0.025)、感染(HR=1.374，95%CI：1.027～1.840，P=0.033)、少尿(HR=2.069，95%CI：1.341～3.192，P=0.001)、BUN增高(HR=1.027，95%CI：1.015～1.038，P<0.001)、高鎂(HR=2.485，95%CI：1.351～4.570，P=0.003)、更高的AKI分期(2期：HR=4.035，95%CI：2.381～6.837，P<0.001；3期：HR=7.184，95%CI：4.301～11.997，P<0.001)、AKI診斷時間≤48 h(HR=1.818，95%CI：1.256～2.631，P=0.002)是影響住院老年AKI患者90 d死亡的獨立危險因素。

表2 2組患者的一般情況和臨床特征比較

BMI: body mass index; COPD: chronic obstructive pulmonary disease; SCr: serum creatinine; eGFR: estimated glomerular filtration rate; AKI: acute kidney injury; MAP: mean aortic pressure; MV: mechanical ventilation; BUN: blood urea nitrogen. Compared with death group,*P<0.05,**P< 0.01,***P<0.001

圖1 不同AKI診斷窗患者的Kaplan-Meier生存曲線分析

3 討 論

自ARF概念提出以來一直缺乏統一的定義和診斷標準，在各種文獻中粗略統計其定義多達35種[7]。由于ARF的定義長期未達到共識，導致其發病率、病死率等流行病學研究結果存在巨大差異，使不同的研究結果難以比較，成為限制ARF診治及研究的障礙[8]。鑒于此，自2002年以來，先后提出了AKI的RIFLE標準、AKIN標準及最新的KDIGO指南，以統一國際上關于AKI的定義和分期標準，這對于早期識別AKI起到了積極作用。很多研究已經比較RIFLE、AKIN和KDIGO標準在臨床中的應用。文獻報道，KDIGO診斷標準在預測AKI患者的病死率方面顯著優于REFLE和AKIN診斷標準[9]，但比較KDIGO標準中2個診斷時間窗的研究較少。本研究通過回顧性分析652例老年AKI患者的臨床資料，探討了KDIGO標準下AKI不同診斷時間窗的臨床特征及對患者短期預后的影響。

為了早期診斷AKI并且降低漏診率，KDIGO指南規定了48 h的診斷時間窗，即將“腎功能突然減退”限定在48 h內。因此理論上只有48 h內測定2次以上SCr值的患者才有可能被檢出。在國內，超過70%的住院患者在整個住院過程中從未接受或者只接受過1次SCr值檢測，只有25%～30%的患者檢測了2次以上SCr值；而在發達國家的研究報道中，測2次以上SCr值者高達68%[10, 11]，這種現象極有可能與醫師對疾病的重視程度以及整體醫療投入等多種因素有關。客觀上要求臨床非腎科醫師對AKI的定義和診斷標準熟悉和知曉，同時進行SCr動態監測以減少AKI漏診率。

本研究中，有近49%(318/652)的患者通過基線SCr值(7 d 診斷窗)的標準診斷了AKI，因此確定基線SCr值對于診斷AKI和確定分期具有重要意義[12]。目前國際上較為認可的基線SCr值設定方法有以下幾種[4]。(1)采用入院時的SCr值。由于很多患者在入院前就已經發生了AKI，這樣的檢出策略會極大程度忽視入院前已經發生AKI的患者，而且入院時的SCr值可能受到當時血液動力學或代謝狀態的影響[13]。(2)采用住院期間最低SCr值。這也是KDIGO 指南建議的基線SCr值設定方法，但對營養不良的老年人可能會高估AKI的發生率[14]。(3)缺乏基線SCr值的患者，采用腎臟病改良膳食方程估算eGFR為75 ml/(min·1.73 m2)，但有可能高估部分CKD患者尤其是老年患者的基礎腎功能[15]。(4)采用住院前7～365 d SCr均值。這種方法可排除疾病狀態導致的SCr值變化，最接近真實的基線SCr值水平，但是在實際操作中許多AKI患者沒有基線SCr值記錄，導致AKI的發病率始終存在高估或低估。本研究中全部患者均有基線SCr值記錄，因此我們以AKI發生前3個月內穩定狀態時獲得的SCr測量值為基線SCr值，在一定程度上提高了AKI的診斷率。

本研究中，48 h診斷窗組和7 d診斷窗組患者的90 d病死率分別為42.5%和24.2%。采用Kaplan-Meier生存曲線比較顯示，采用7 d診斷窗患者的 90 d生存狀況要顯著好于采用48 h診斷窗者。Cox多因素分析顯示，AKI診斷時間≤48 h(HR=1.818，95%CI：1.256～2.631，P=0.002)是影響老年AKI患者90 d死亡的獨立危險因素。分析原因可能與48 h診斷窗患者伴有低血壓和機械通氣比例高、營養狀況差及AKI 3 期患者比例高有關。(1)AKI患者本身一般情況較差，且機械通氣影響全身和腎臟血流，可引起低血壓和液體反應性休克，導致腎臟灌注不足，引起或促進AKI的發生發展[16]，增加了患者不良預后的發生。(2) AKI分期的遞進意味著腎損害程度的上升和病情的加重[11]，48 h內急劇升高的SCr值可能預示了更多的腎功能喪失，而與輕度腎功能下降相比，更嚴重的腎功能下降提示更差的預后。(3)老年人營養不良發生率高，而營養不良又增加了AKI的發病率與病死率[17]。研究發現，伴有低蛋白血癥的AKI患者病死率增加[17]。另一項關于血清前白蛋白對老年AKI患者90 d病死率的研究發現[18]，血清前白蛋白<200 g/L的患者院內病死率為48.9%，而≥200 g/L的患者病死率僅為19.7%。可見營養不良對于老年AKI患者的預后具有非常重要的意義。(4)48 h診斷窗雖然診斷時間早于7 d 診斷窗，但不代表腎臟損傷處于早期，原因在于SCr不是老年患者腎功能發生急性或突然變化時的可靠指標，腎細胞損傷與腎功能喪失之間存在時間上的滯后，48 h診斷窗不能及時、準確地反映老年人群腎功能的亞臨床改變，需要尋找更為敏感的生物標志物[19]。

綜上所述，KDIGO指南雖然將腎臟受損的診斷提前，利于AKI早期救治，但其診斷標準仍是基于SCr和尿量的測定，這2個指標均不能在早期反映腎小球濾過率的變化，也預示早期評價和早期診斷的體系仍不完善。由于細胞損傷早于臨床表現，要想更好地實現老年人AKI的早期診斷，需要尋找新的、更為敏感的生物標志物。作為單中心的回顧性隊列研究，本研究尚存在一些不足。(1)本中心患者群體主要是退休人員，以高齡老年男性為主，接受治療的女性較少，只能代表近年來我院老年患者AKI發生情況；而且本中心醫療資源優越，設備精良，可能對結論產生一定程度的偏倚。(2)由于很多科室對尿量的數據記錄并不完整，AKI診斷標準只采用SCr標準，這在一定程度上可能會造成AKI漏診。(3)觀察時間只有3個月，且觀察對象為平均近87歲的高齡老年人，基礎疾病多，一般情況差，多種綜合因素會影響對預后分析的精準性。

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