燒傷復合熱射病的診斷及治療研究進展*

楊福旺，龔震宇，辛海明 綜述，童亞林審校

(中國人民解放軍第一八一醫院燒傷整形中心/外科重癥監護病區,廣西桂林 541002)

燒傷復合熱射病是指在燒傷過程中同時或相繼發生熱射病的一種復合性疾病，是一種致命性急癥，傷情嚴重，機制復雜，診斷及救治困難，嚴重危害患者生命。針對燒傷及熱射病單病種的研究進展國內外綜述較多，但燒傷復合熱射病的研究鮮有報道，下面就以下幾個關鍵環節，闡述其診斷和救治的研究新進展。

1 流行病學

在極端天氣的頻繁發生及全球氣候變暖情況下，熱射病的發病率就呈明顯上升趨勢，且引起了全社會的廣泛關注[1-2]；同時火災、爆炸等事故災難亦時有發生，造成大量人員傷亡[3]。在火災、爆炸等事故現場及一些密閉高溫、高濕環境中局部溫度極高，現場被救人員及救援人員易發生燒傷復合熱射病，亦有零星報道[4]。

2 發病機制

熱射病的發病機制十分復雜，涉及多臟器、多系統的相互作用。目前，研究較多機制的是直接熱損傷、類毒素血癥和炎性反應等[5]；燒傷不僅損害了皮膚的功能，而且影響了機體的免疫機制，重度、特重度燒傷患者甚至表現為過度炎性反應——全身炎性反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)[6]，涉及多臟器功能損害；而燒傷復合熱射病后的發病機制更加復雜，涉及的器官及系統功能損害更明顯，病情兇險，病死率更高。

2.1熱損傷 熱損傷是燒傷復合熱射病最直接的損傷，其原因主要是熱力直接接觸皮膚導致皮膚出現損傷及局部環境過高的溫度引起體溫調節中樞功能障礙，直接損害細胞膜表面的離子通道和脂膜，使一些重要的保護性分子如熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)等失去保護作用，造成細胞骨架蛋白、細胞內蛋白變性，細胞膜通透性增高，最終導致細胞凋亡[7]。細胞內HSP水平的升高會保護細胞免受熱、局部缺血、缺氧、內毒素以及炎癥因子的損害，在損傷應激后保護蛋白質合成，維持細胞膜的穩定[8]。

2.2炎性反應 嚴重燒傷后機體常常無法有效控制炎性過度反應及或處于嚴重的免疫抑制狀態，容易并發各種并發癥。熱射病為高體溫誘導的以中樞神經系統功能障礙為主的多器官功能障礙(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的SIRS，失控的炎癥可能是中暑或感染、創傷誘發MODS的共同發病機制[9]。在燒傷復合熱射病的病情發展變化過程中，受燒傷和熱射病雙重打擊后可疊加腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1等促炎因子的釋放，這些炎癥因子也對組織細胞具有損傷作用，并能誘導其他細胞產生下一級細胞因子或炎癥介質，如IL-6、IL-8、血小板活化因子(PAF)、NO等。而TNF-α、IL-1、IL-6是介導SIRS的重要介質，IL-6明顯抑制炎性反應并保護機體避免過度損傷，與熱射病及膿毒血癥的嚴重性呈正相關[10]。上述這些炎癥因子及介質形成一個巨大的細胞因子網絡體系，形成炎癥瀑布效應和細胞因子風暴，擴大機體炎性反應，造成全身多個臟器功能損傷、更易引起MODS，病情進展更快、更重、更復雜，治療的難度更大，病死率更高。

2.3血管內皮細胞損傷與凝血功能障礙 血管內皮細胞(vascular endothelial celt，VEC)已成為燒創傷、熱損傷、休克、感染等多種疾病中最易受損的細胞，為上述等疾病發生及發展的病理基礎之一[11]。機體在嚴重燒傷復合熱打擊下，大量炎癥介質的生成和釋放，大量氧自由基蓄積，繼而發生細胞內溶酶體膜的破壞，炎性細胞系統、纖溶、凝血、激肽系統等被啟動激活，通過中性粒細胞活化后生成的蛋白酶類、細胞因子、氧代謝產物、花生四烯酸代謝產物及多形核中性粒細胞黏附因子與VEC黏附因子相互作用而造成廣泛的血管內皮損傷，破壞血管屏障完整性，從而導致血管通透性增加、血漿蛋白滲出、組織水腫等。遭受熱損傷的VEC是啟動機體凝血功能紊亂的重要病理機制，VEC損傷后同時激活凝血系統通過多環節與炎性反應相互作用[12]，加重消耗性凝血、彌散性血管內凝血(DIC)，凝血因子(如血小板、纖維蛋白原等)被消耗而顯著下降，最終導致機體有效循環血容量不足、微循環障礙以及由其引發的缺血-再灌注損傷，繼而迅速發展至MODS。

3 燒傷復合熱射病診斷

根據全軍重癥醫學專業委員會制定的熱射病規范化診斷與治療專家共識(草案)，熱射病是暴露在高溫高濕環境中以機體核心溫度超過40℃，伴有意識障礙、皮膚灼熱等多器官系統損傷的一種致命性臨床綜合征[13]。燒傷復合熱射病同時具有燒傷及熱損傷的雙重致傷因素，由于兩者的疊加加重效應，患者的全身情況有明顯變化，SIRS更明顯，MODS發生率更早。燒傷復合熱射病的診斷關鍵在于是否復合熱射病的診斷，尤甚重度燒傷時更難，重度燒傷重疊或掩蓋了部分熱射病的表現，導致出現漏診或延期診斷。因此，需從患者易感因素、臨床表現及實驗室檢查等情況來進行診斷。

3.1易感因素

3.1.1個體因素 (1)在存在心肺疾病、幼齡(<15歲)、高齡(>65歲)、發熱、胃腸炎、腹瀉、嘔吐、脫水、嗜酒、久坐、睡眠不足、過度勞累、肥胖、低鉀血癥等[14]；(2)缺少熱適應[15]；(3)服用一些影響機體散熱和減少出汗的藥物(如抗組胺藥、抗膽堿藥)、增加機體產熱或使下丘腦體溫調定點上升的藥物(如苯丙胺類、水楊酸類藥物等)、改變皮膚血流的藥物(如鈣離子拮抗劑等)及降低心肌收縮能力的藥物(如β-腎上腺素等)等，在高濕高溫環境下極易誘發熱射病[16-17]。

3.1.2環境因素 高溫、高濕、對流差、輻射強的環境中若強體力勞動、高強度運動、長時間工作，在沒有充分防暑降溫措施時，同時缺乏對高熱環境適應能力者極易發生熱射病；燒傷復合熱射病在上述情況下同時存在引起燒傷的因素，如火災、冶煉、熱空氣直接導致皮膚燒傷、中暑后皮膚與熱的路面接觸導致持續燒傷等[18]。

3.1.3脫水因素 (1)高溫、高濕等環境因素及燒傷后創面大量滲出脫水使血容量減少。(2)運動時肌肉及皮膚對血流的需求增加。如果人體脫水致體質量減少5%，可顯著增加心血管應激和干擾體溫的調節機制，更嚴重的脫水將引起中暑或者死亡，在高溫及高濕的情況下重度燒傷患者后更易導致出現熱射病。

3.2臨床表現 (1)高熱(人體中心溫度超過40.0 ℃)、早期大量出汗，繼之“無汗”，研究表明，腋窩、鼓膜、口腔及皮膚溫度的測量是無效或者不可靠的，這些體溫測量值往往都低于體內溫度及存在無條件測量核心溫度時，易導致誤診[19]。(2)伴有多臟器功能受損包括顱腦、心臟、肝、腎、肌肉、凝血功能等所導致的臨床表現[20]。(3)同時存在燒傷創面，且無法以燒傷病情來解釋上述癥狀。

3.3臨床實驗室檢測 實驗室檢測(心肌標志物：肌鈣蛋白I；心肌酶譜：肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、天冬氨酸轉氨酶；血、尿肌紅蛋白；血小板及凝血功能指標：血小板、凝血酶時間、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產物、D-二聚體；腎功能指標：尿素氮、尿酸、血肌酐；肝功能指標：丙氨酸轉氨酶；血氣分析指標：pH值、動脈血二氧化碳分壓、剩余堿、標準碳酸氫鹽、實際碳酸氫鹽、血乳酸)對早期發現及評估熱射病并發癥，有效組合指標，為患者得到快速有效的臨床處理提供治療依據，可降低患者病死率和致殘率[21]。

4 燒傷復合熱射病臨床監護與治療

燒傷復合熱射病治療應按“三早一落實一制定”原則(早期診斷、早期干預、早期康復，落實好集束化治療，并針對個體制定好相應的精準醫療)爭分奪秒開展救治，阻斷病程發展，防止主要臟器功能衰竭，以達到“挽救生命為前提、提高生存質量為最終目標”終極救治目的。而早期診斷、早期積極降溫、早期充分液體復蘇、早期實行血液凈化、各器官功能支持及燒傷創面處理是救治的關鍵。

4.1常規監護 患者一旦確診燒傷復合熱射病，連續有效的動態監護是救治的保障，強化對危重患者病情全方位、全療程監護與救治。有研究表明，急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分<10分死亡的可能性小，10～20分病死率約50%，>20分病死率高達80%[22]。入院24 h內APACHEⅡ評分大于10分即送入燒傷重癥監護室，按1∶1∶5∶1醫護患模式(即由1名副主任醫師或1名主治醫師帶領1名住院醫師、5名護士組成特別醫護小組，對傷者實行一對一的治療與護理)配備醫護人員[23]。予以重癥監護，常規監測生命體征、脈搏血氧飽和度、心電監護、持續監測脈搏輪廓心排血量(PiCCO)、每小時尿量及24 h液體出入量等指標。

4.2早期積極降溫 早期積極有效降溫是救治的基礎，早期識別并快速降溫能明顯降低熱射病的發生率及病死率，30 min內將核心體溫降至40℃以下是熱射病快速降溫的首要目標，被稱為降溫治療的“黃金半小時”[24]。目前常用的降溫方法有：(1)體表降溫，冰/冷水浴、冰袋/冰毯、風扇吹風、乙醇擦拭患者皮膚及空調降低室溫等；(2)體內降溫，冰生理鹽水進行灌胃/腹膜灌洗/膀胱沖洗、連續性腎臟替代治療(CRRT)、血管內降溫等[25]；(3)藥物降溫，地塞米松、納曲酮、吲朵美辛栓納肛等藥物降溫，嚴重者予以人工冬眠合劑(氯丙嗪50 mg+哌替100 mg+異丙嗪50 mg)及有研究報道亞低溫聯合中藥治療可作為備選療法[26]。但這些方法都有其優缺點，在工作中應根據實際條件和臨床經驗選擇最合適的降溫方法。

4.3早期實行血液凈化 盡早行連續性血液凈化(CRRT)治療是救治器官功能損害及提高患者生存率的重要保障。國內外研究證實，CRRT治療能快速降低機體核心溫度和氧耗，清除炎癥因子和穩定內環境，有利于臟器功能的恢復及提高患者的存活率[27-28]。因此，在燒傷復合熱射病中排除無明顯禁忌的情況下可采用連續性靜-靜脈血液濾過(CVVH)方法盡早行CRRT治療，血液凈化過程中依據凝血功能情況采用小劑量肝素、低分子肝素或無肝素治療，進行個體化抗凝。如患者核心體溫超過39.5℃以上，置換液初始溫度為30.0℃，待核心體溫逐漸下降后，將置換液維持36.0～37.0 ℃。血流量從100～150 mL/min，置換液流速為2 500 mL/h。

4.4早期充分液體復蘇 熱射病由于嚴重的脫水，心臟的前負荷下降，心輸出量降低，同時在熱應激條件下，心肌細胞出現嚴重損傷，表現為細胞空泡狀改變和部分壞死[29]，導致心肌收縮力減弱和心肌興奮性增高；嚴重燒傷時血漿由創面大量丟失，血容量減少；兩種致傷因素重疊后，休克發生更早、更重，有效循環血容量降低和心肌功能障礙相互影響。因此，早期有效的液體復蘇和保護心功能是救治的關鍵及難點，充分的液體復蘇快速恢復臟器的有效灌注，改善細胞缺氧，維持細胞正常功能。但液體量及質無經驗可循，在PiCCO動態監測下，可依據第三軍醫大學燒傷補液公式結合熱射病情況實行個體化補液策略進行目標性復蘇：中心靜脈壓(CVP) 12～15 mm Hg，平均動脈壓(MAP)≥65 mm Hg，尿量≥1 mL·kg-1·h-1。擴容液晶體首選平衡液及林格液，膠體首選血漿及清蛋白。自傷后8 h將膠體與晶體液比例提高到1.0∶1.0～1.5∶1.0。適當提高膠體輸入，減少了液體超載及低膠體滲透壓加重腦、肺等重要臟器水腫。在充分補液后，循環仍難維持時予多巴胺等血管活性藥物提高血壓，并在無禁忌情況下使用西地蘭強心。

4.5各器官功能支持治療 避免重要臟器繼發性損害是救治的重點及難點。由于各器官對燒傷及熱的敏感程度不同，器官功能障礙出現的時間以及損害程度各不相同。(1)CNS是對熱最敏感的器官，且燒傷后明顯的低膠體滲透壓易導致腦水腫，CNS損害將更嚴重。因此，靜脈滴注20%甘露醇脫水、地塞米松減輕水腫、維生素C及依達那奉抗氧自由基、單唑液酸神經節苷脂鈉注射液營養腦神經等，同時輸醫用高氧液及高壓氧艙治療，如有昏迷者，予以納洛酮、醒腦靜促醒，如有煩躁及抽搐，予以地西泮止痙或丙泊酚鎮靜。(2)烏司他丁及血必凈抑制炎性過度反應，防止各臟器功能繼發性損害[30]。(3)早期給予低分子劑量肝素鈉及小劑量肝素預防DIC發生，血小板明顯降低時輸注冷沉淀、維生素K1及血小板等。(4)合并中重度吸入性損傷及出現急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)時予以布地奈德+沙丁胺醇+氨茶堿霧化吸入，損傷早期因氣道水腫緊急經皮氣管切開，后期常需機械通氣輔助呼吸，采取低潮氣量肺保護性通氣結合肺復張策略，插入氣管內反流物沖吸裝置等方法加強氣道管理，防止“氣道開放相關性肺炎”[31]，必要時予以體外膜肺氧合(ECMO)+間充質干細胞治療，保證氧合及利于肺的有效恢復。(5)果糖營養心肌，多巴胺、多巴酚丁胺及西地蘭強心。(6)還原型谷胱甘肽護肝，對于高膽紅素血癥必要時可行血漿置換或吸附治療。(7)奧美拉唑防治消化道應激性潰瘍出血。(8)加強抗感染治療，在未明確病原菌前，選用廣譜抗生素，此后根據細菌培養及藥敏試驗結果，及時調整抗生素種類和劑量，適時使用抗真菌藥物，防治二重感染。(9)加強靜脈及口服營養支持，早期進行腸內營養。

4.6加強創面處理及康復治療 科學、有效處理好創面并防止感染，對四肢腫脹及合并深度燒傷創面，盡早進行切開減壓，防治橫紋肌溶解癥，大量肌紅蛋白釋放，造成腎小管梗阻及腎小管上皮細胞損害，治療過程中充分保證尿量大于或等于1 mL·kg-1·h-1)，如凝血功能異常，可使用“切口定向加壓法”防止切口出血[32]。加強燒傷創面換藥，淺度創面予以重組人表皮生長因子凝膠換藥包扎；深度創面根據病情情況有計劃進行切削痂，功能位予以整張自體中厚皮移植，非功能位予以拉網植皮術。同時將功能康復、心理干預全程融合到整個治療過程，以改善預后的功能與容貌，走出心理陰影，提高患者的生存質量。

4.7基因治療 目前亦有對燒傷及熱射病基因治療技術(一種增加細胞內HSP水平的新型技術)方面的研究，可能成為未來治療的有效途徑之一。HSP-70廣泛表達于原核及真核細胞中，作為免疫系統的信號因子，在嚴重燒傷、高溫、強輻射等應激狀態下產生的一類內源性保護蛋白。HSP-70基因被激活后，表達水平明顯升高，刺激免疫細胞，調節其功能，抑制炎癥介質TNF-α的釋放，改善血管通透性，從而改善熱損傷、嚴重燒傷等應激后的免疫抑制狀態，成為增強機體的免疫功能的一個新靶點[33-35]。

5 總結與展望

綜上所述，嚴重燒傷復合熱射病是一種致命性急癥，累及多器官，病情復雜，發病急、進展快、病死率高，且損害各具特點，一旦出現嚴重燒傷復合熱射病，應按“三早一落實一制定”原則爭分奪秒開展救治，阻斷病程發展，防止主要臟器功能衰竭。本科室曾收治9例此類患者，經綜合救治后，治愈6例，但因臨床病例數量少，且未發現臨床及基礎實驗方面的研究，無經驗可循。因此，在臨床及基礎實驗方面亟待進一步研究，尤其在基因方面的研究，以指導此類患者的診斷及救治。