維生素D臨床應用研究新進展

李曉云,王世玉 綜述，嚴汝慶 審校

(廣西壯族自治區賀州市人民醫院藥學部 542899)

維生素D(Vitamin D,VitD)是維持人體健康必需的脂溶性維生素，是鈣平衡的最重要生物調節因子之一。臨床研究發現VitD不僅可以調節鈣、磷的代謝，還作用于其他很多器官，如心臟、肌肉、大腦、造血和免疫器官，參與細胞增殖、分化和免疫系統的調節，并在很多疾病發生和發展過程中扮演著重要的角色，如免疫系統疾病、糖尿病、神經系統疾病、心血管疾病、腫瘤、肝臟疾病、婦科疾病等。

1 VitD的來源及VitD缺乏的判定標準

VitD主要來源于皮膚轉化和膳食攝入，其中90%來源于皮膚吸收紫外線轉化而成，10%來源于膳食吸收，人類皮膚內含有VitD3的前體物質7-脫氫膽固醇，其經日光(或紫外線)照射后可轉變VitD3供人體利用[1]。VitD3在體內經肝臟和腎臟羥化后形成其活性形式1,25-二羥基維生素[1,25(OH)2D3]而發揮其生理功能。

血清25-二羥基維生素[25(OH)D3]是血液中的主要存在形式，測定血清25(OH)D3是判定個體VitD營養狀況最有價值的指標，按血清25(OH)D3水平可將VitD水平標準分為5類[2]：嚴重缺乏(<25 nmol/L)、缺乏(<50 nmol/L)、不足(52～72 nmol/L)、充足(≥75 nmol/L，其正常值上限為100 nmol/L)、中毒(>374 nmol/L)。

2 VitD缺乏的原因與現狀

經常曬太陽是人體廉價獲得充足有效的VitD3最好的來源，但研究發現：生活在陽光充足的環境下仍有約23%～44%的人患有VitD缺乏癥[3]。VitD不足不僅是由于缺少紫外線照射，也可能與年齡、體質量指數、血糖、甲狀腺素、營養狀況、種族及膚色等因素有關。

目前，VitD水平的不足已成為全球問題。世界疾病控制和預防中心(CDC)報道[4]：全世界32%的兒童和成人血清25(OH)D3濃度不到50 nmol/L，墨西哥約有1/4的人群患有VitD缺乏癥，其中8%患有嚴重的25(OH)D3缺乏癥。加拿大約有51.5%人口血清中25(OH)D3不足，16.75%的人患有25(OH)D3缺乏癥[其中35%患有嚴重的25(OH)D3缺乏癥]，僅31.75%的人群血清中25(OH)D3水平正常[5]。而中國老年人VitD的平均水平僅為35～40 nmol/L[6]。

3 VitD缺乏與疾病的關系

流行病學研究發現，25(OH)D3缺乏與常見的慢性疾病有密切聯系。掌握VitD缺乏對人體健康的不良影響，對可能存在VitD缺乏的人群進行干預和早期治療，可延緩多種慢性疾病的進展及改善其預后。

3.1VitD可降低促炎因子水平，延緩慢性炎癥性自身免疫性疾病的進展 近年來，VitD對免疫功能的影響研究是當前研究的熱點。VitD與T細胞內的VitD受體(VDR)結合，通過降低Th1細胞和Th17細胞的數量和活動，從而可延緩慢性炎癥性自身免疫性疾病的進展。此外，VitD可以促進單核細胞內VDR表達的升高，并降低白細胞介素(IL)-8、IL-6和腫瘤壞死因子(TNF)的水平，從而有助于控制感染[7]。

LERMA等[8]研究發現艾滋病患者中有60%～95%的患者長期處于VitD不足或缺乏狀態。VitD能夠有效地抑制炎癥和微生物的生長，可通過上調PI3K和Beclin-1表達，抑制HIV在體內的復制[9]。

3.2VitD可改善胰島β細胞的功能，促進胰島素分泌 VitD不足與糖尿病患病有關，VIMALESWARAN等[10]研究發現：25(OH)D3缺乏人群更易發生胰島素抵抗和2型糖尿病(T2DM)。糖尿病的發生、胰島β細胞功能損傷、胰島素抵抗、肥胖和體質量指數與25(OH)D3水平呈負相關；相反，VitD水平與胰島素的敏感性呈正相關，1,25(OH)2D3可以結合胰島β細胞的VDR，增加胰島素敏感性，抑制炎癥因子，減輕胰腺慢性炎癥過程，改善胰島β細胞的功能，還具有抑制腎素-血管緊張素系統的作用，促進胰島素分泌。VitD與胰島細胞的VDR和鈣結合蛋白結合，促進細胞內的胰島素mRNA的表達，抑制巨噬細胞受體細胞因子的表達，激活β細胞的鈣通道，促進酪氨酸磷酸化，從而增加胰島素的合成和分泌[11]。

3.3VitD可能影響神經系統的發育和增強其抗損傷能力 VitD可能通過上調神經生長因子來影響神經系統的發育，下調TNF-α，上調IL-10，調節腦內的抗炎因子和炎癥因子之間的動態平衡，從而影響神經系統的發育和增強其抗損傷能力[12]。BERTONE-JOHNSON等[13]通過對81 189名50～79歲的美國婦女血清中VitD水平研究發現：血清中含有高水平VitD可以顯著降低患抑郁癥的風險，25(OH)D3缺乏，可以引起神經功能障礙。很多類似的研究也發現25(OH)D3缺乏會增加患癲癇、阿爾茨海默病和神經認知衰退的風險，其機制可能與1,25(OH)2D3增加VDBP表達，增加大腦中的血清素水平，刺激巨噬細胞吞噬和清除的作用有關[14]。

3.4VitD可改善內皮細胞功能，調節心血管疾病相關基因的表達 VitD缺乏可增加心血管疾病患病的風險。VitD可以刺激內皮細胞產生一氧化氮(NO)，防止氧化應激發生，防止內皮細胞凋亡，減少氧化應激和血小板凝聚，通過下調NF-κB和PTH產生改善內皮細胞功能，抑制促炎因子、增加抗炎細胞因子分泌[15]。VDR廣泛存在于整個心血管系統，包括炎癥、血栓形成和腎素血管緊張素醛固酮系統等，調節很多心血管疾病相關基因的表達[16]。高血壓的發病率也可能與25(OH)D3水平缺乏有關，一項對年齡≥20歲人群的研究表明：VitD水平低于15 μg/L者高血壓的患病率明顯升高，在年齡≥50歲的人群中表現更為顯著[17]。

3.5VitD結合蛋白(VDBP)水平與多種惡性腫瘤有關 VDBP作為VitD載體，可以結合VitD及其代謝物，并將其轉運到起關鍵作用的細胞中，VDBP不足會影響VitD的功能。研究表明，低水平的VDBP與多種惡性腫瘤有關，包括乳腺癌[18]、前列腺癌[19]和膀胱癌[20]等；25(OH)D3水平低于50 nmol/L時，可使癌癥的發病風險增加30%～50%，并提高此類癌癥的病死率。

3.6VitD缺乏可促進肝臟疾病的發生和發展 研究發現，46%～92%慢性丙型肝炎病毒感染患者血清中25(OH)D3水平較低，其中25%以上的患者有嚴重25(OH)D3缺乏[21]。25(OH)D3水平逐漸下降的過程可以促進肝纖維化的發展，導致肝硬化和肝癌[22]。補充25(OH)D3能夠降低肝脂肪變性的發展和組織學病變的嚴重程度[23]。

3.7VitD水平對泌乳素瘤體大小和陰道炎治療效果的影響 ABOELNAGA等[24]通過對67例女性泌乳素瘤患者跟蹤研究，結果發現患有泌乳素瘤的女性血液中的25(OH)D3水平明顯低于正常女性，其中瘤體越大其25(OH)D3水平越低；瘤體較小的女性與正常女性相比體內25(OH)D3水平差異越小。另一項研究表明，口服VitD能夠有效促進乳酸桿菌陰道制劑聯合維生素C治療妊娠期細菌性陰道炎的治療效果，減少復發率[25]。

4 結 論

VitD缺乏已成為全球公認的健康問題，研究證明VitD水平與免疫系統疾病、糖尿病、神經系統疾病、心血管疾病、腫瘤、肝臟疾病、婦科疾病等密切相關。雖然VitD對有些疾病的作用機制尚不十分明確，還需要大量的臨床實踐去分析研究，但維持人體正常的VitD水平，對延緩多種慢性疾病的進展，改善其預后有重要的意義。