重視非酒精性脂肪性肝硬化的臨床診斷和治療

尹昕茹，陳東風，文良志

(陸軍軍醫大學大坪醫院野戰外科研究所消化內科,重慶 400042)

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精、病毒及其他明確的肝損傷因素所致的以肝細胞內脂質過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，其疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steato hepatitis，NASH)及其相關肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。NAFLD相關肝硬化(NAFLD-LC)是NAFLD演變的終末期階段，起病初期隱匿，常常在肝硬化失代償期因腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、慢性肝功能衰竭等臨床表現就醫，容易漏診、誤診，預后不佳，因此重視NAFLD-LC的診治具有重要的臨床意義。

1 NAFLD-LC的流行病學及危險因素

如今，NAFLD已成為全球最常見的慢性肝病，美國成人NAFLD患病率為6%～35%，其中10%～30%進展為NASH，2%～3%進展為NAFLD-LC。發達國家在有風險因素人群中NAFLD患病率每年約增加2%，在我國NAFLD的發病率達6.3%～27.0%，并且已成為目前我國健康體檢血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和γ-谷氨酰轉移酶(GGT)增高的主要原因。但對于NAFLD-LC的發病率目前尚少見大規模人群的流行病學調查結果。筆者通過對陸軍軍醫大學大坪醫院2003-2013年所收治的1 582例肝硬化住院患者病因進行回顧性分析，得出10年來NAFLD-LC占住院肝硬化患者的比例為1.9%。

代謝綜合征(Mets)是NAFLD-LC的危險因素。Mets是指心血管危險因素的聚集體，表現為存在3項及以上代謝性危險因素：(1)腹型肥胖；(2)高血壓；(3)高三酰甘油(TG)血癥；(4)低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)血癥；(5)高血糖或有2型糖尿病(T2DM)史。肥胖癥、高脂血癥及T2DM患者的NAFLD患病率分別高達60%～90%、27%～92%和28%～70%。而NAFLD向肝硬化進展的高危因素包括：年齡大于65歲；糖尿病病史；血清轉氨酶水平增高(≥2 ULN)，天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)/ALT<1；④體質量指數(BMI)≥28 kg/m。也有研究發現，非酒精性脂肪性肝病患者隨訪10～20年肝硬化發生率僅為0.6%～3.0%，而NASH患者10～15年內肝硬化發生率高達15%～25%。提示NASH是NAFLD-LC發生的重要危險因素。

2 NAFLD-LC的臨床特點

隨著人們對NAFLD認識的不斷提升，既往考慮隱源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis，CC)的患者被證實多數為NASH所致。一項來自日本的回顧性研究指出，在不明原因的肝硬化患者中，NAFLD-LC的比例為40%。而另一項來自印度肝移植中心的回顧性分析發現，在30例移植前CC患者，有19例(63.3%)最后確診為NAFLD-LC。事實上，隨著肝纖維化的進展，肝細胞脂肪變的程度亦逐漸減少甚至消失，可能會在一定程度上掩蓋NAFLD的本質，即使行肝臟病理活檢也很難診斷，可能會導致誤診，因此NAFLD-LC在CC中的比例可能會更高。與病毒性肝炎等其他原因所致肝硬化相比，NAFLD-LC患者的臨床特點主要是：(1)發病年齡較大，且女性多見；(2)常常合并有高血壓、糖尿病、高脂血癥等；(3)肝功能損傷輕，進展慢；(4)早期肝功能儲備尚可，在失代償期患者多以門靜脈高壓相關臨床表現起?。?5)預后相對不佳，但相對于乙肝肝硬化(HBV-LC)其預后較好。

3 NAFLD-LC的診斷

肝硬化患者，臨床上常規進行乙肝、丙肝、自身免疫相關性肝病等篩查，若仍不能明確肝硬化的病因，則應該高度重視NAFLD-LC的可能性，啟動如下的診斷流程。

3.1排除乙醇和其他因素 指無過量飲酒史(男性飲酒折合乙醇量小于30 g/d，女性小于20 g/d)和其他可以導致脂肪肝的特定原因，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、遺傳代謝性肝病等可導致脂肪變相關的肝病，且除外藥物(糖皮質激素、丙戊酸鈉等)、全胃腸外營養、炎癥性腸病、乳糜瀉等導致脂肪肝的特殊情況。

3.2肝功能評估 NAFLD-LC所導致的肝功能異?？杀憩F為轉氨酶輕度增高(ALT或AST)和(或)r-谷氨酰轉肽酶增高，當合并有重度肝功能損傷者，可出現膽紅素增高。但肝功能水平對NAFLD-LC的診斷和病情嚴重程度評估并無相關性，僅當AST/ALT>1時可提示NASH相關肝纖維化進展。

3.3B型超聲和瞬時彈性成像技術 目前B型超聲是臨床應用最廣泛的診斷工具，盡管B型超聲對脂肪肝診斷的靈敏度達60%～94%，特異度達84%～95%，但需依賴于操作者的判斷，其結果仍然存在著一定偏倚。而瞬時彈力成像技術(Fibroscan)目前也已廣泛應用于脂肪肝及肝纖維化的評價，由于Fibroscan不依賴于操作者判斷亦不容易受肝外因素干擾，可較好地評價肝臟脂肪變程度和肝纖維化狀態。一般來說，5%以上的肝脂肪變，Fibroscan則可檢出且可準確區分輕、中、重度肝脂肪變。但由于低頻彈性波不能通過液體傳播，因此，腹水的患者不能采用Fibrosan檢測，同時過厚的腹壁脂肪也可干擾探頭測量，導致測量失敗。

3.4CT影像學的價值 CT影像學對NAFLD-LC的診斷具有重要價值。一方面，CT檢查不會受到腹壁脂肪及腸道內氣體的干擾；另一方面，還可進一步評估腹水、門靜脈高壓及腫瘤等情況。當肝臟的CT值低于脾臟時，有助于診斷脂肪肝。根據中華醫學會肝臟病學分會制訂的標準，肝/脾CT比值在1.0～<0.7者為輕度脂肪肝，0.7～0.5為中度脂肪肝，<0.5為重度脂肪肝。筆者通過對陸軍軍醫大學大坪醫院2003-2013年肝硬化患者臨床特點及CT影像學特征進行回顧性分析，發現與HBV-LC相比較，NAFLD-LC在CT影像學上有其獨特的影像學特征，包括：(1)肝臟大小，NAFLD-LC早期肝臟增大，肝左葉無代償，而HBV-LC常有肝臟右葉縮小，肝左葉代償性增大；(2)肝臟包膜，NAFLD-LC肝臟邊緣不規則呈大波浪，HBV-LC呈小波浪密集結節樣改變；(3)肝臟密度，NAFLD-LC再生結節小而均勻，HBV-LC再生結節大小不一，密度不均；(4)門靜脈高壓：NAFLD-LC門靜脈高壓多較輕，表現為門靜脈直徑較少超過1.7 cm，脾臟多為中度增大，食管胃靜脈曲張程度較乙肝肝硬化相對較輕；(5)腹壁及腹腔內脂肪，NAFLD-LC患者腹壁皮下及腹腔內脂肪厚度顯著增加；(6)NAFLD-LC常有胰腺特殊影像，如脂肪胰、胰腺萎縮等。

3.5病理學診斷 肝臟病理活檢仍然是NAFLD-LC診斷的金標準，亦是評估NASH和肝纖維化患者肝組織學變化的唯一標準。NAFLD活動度積分(NAS)評分系統常用于評價肝臟病變程度，這是一種半定量檢測方法，可判斷肝臟病變現狀及治療應答或疾病進展情況。NAS積分是由肝細胞脂肪變(1～3分)、小葉內炎癥(0～3分)和肝細胞氣球樣變(0～2分)的加權總和計算得出。NAS小于3分排除NASH，NAS 3～4分為NASH可能，NAS大于或等于5分可診斷NASH。從上述指標亦可見NAS活動度僅與肝細胞脂肪變程度和炎癥程度密切相關，并未涉及肝纖維化程度的評價，因此對于肝組織纖維化評估，則推薦使用肝纖維化分期，即：1期為靜脈周區竇周纖維化；2期為竇周纖維化合并門靜脈周圍纖維化；3期為橋接纖維化；4期為肝硬化。通過對陸軍軍醫大學大坪醫院所收治NAFLD-LC患者肝臟組織病理學觀察發現：(1)NAFLD-LC肝小葉結構破壞少；小葉內炎癥輕，偶見局灶性點狀壞死。(2)肝細胞索結構清晰，肝細胞有腫脹和氣球樣變，肝細胞大泡性脂肪變性較單純性脂肪肝及NASH變少時，常合并有小泡性脂肪變性。(3)匯管區偶有炎性細胞浸潤，但無膽管、血管損傷。(4)肝纖維化在早期多以肝細胞周纖維化為主，而后多見小葉內纖維化，再生結節不完整，假小葉不典型。同時發現有一部分NAFLD-LC患者肝臟病理僅表現為纖維化無假小葉形成，而此時的CT影像學卻已經提示典型的肝硬化和突出的門靜脈高壓征象。為此，認為NAFLD-LC的組織病理改變與臨床表現上存在以下特點：病理征象滯后性；病理改變和臨床征象分離；門靜脈高壓較早出現并不一定是因為再生結節所致，而有可能是因為肝細胞脂質沉積和肝細胞氣球樣變壓迫肝竇而致。

4 NAFLD-LC的治療

4.1治療目標 (1)非酒精性肝脂肪變：其主要目標為減肥，改善胰島素抵抗和Mets，從而減少相關并發癥的發生，減輕疾病負擔，改善患者生活治療及延長生命。(2)NASH或脂肪性肝纖維化：延緩肝纖維化進展，減少肝硬化、肝癌的發生，同時盡可能逆轉肝纖維化的發生。(3)肝硬化階段：控制肝硬化進展，減少并發癥的出現和防治NAFLD相關性肝癌的發生。

4.2治療方式 由于NAFLD患者大多合并有Mets，其治療方式首先是改變生活方式，例如健康飲食、加強鍛煉，或通過減重手術以達到減少體質量和腰圍的目的。但往往上述治療方式難以使NASH或肝纖維化逆轉，為此可加用保肝藥物治療，然而目前美國食品藥品監督管理局(FDA)尚未批準任何用于NASH以減緩肝纖維化發生及進展為NAFLD-LC的有效藥物。因此，一系列針對不同疾病階段、不同靶點的新藥先后進入研發階段。

4.2.1調節糖脂代謝 法尼酯X受體(FXR)可負性調節膽汁酸合成、減少肝內糖、脂肪生成。作為FXR激動劑，奧貝膽酸是全球第一個進入Ⅲ期臨床的治療NASH的藥物。在NASH-FLINT臨床試驗中，奧貝膽酸治療72周后患者轉氨酶及肝臟組織學均得到改善，但有皮膚瘙癢、血脂異常等副作用。

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)可參與轉錄調控脂質轉運和糖生成，Elafibranor是PPARα/δ雙重激動劑，可增加胰島素敏感度，其Ⅱ期臨床試驗研究對象為無肝硬化的NASH患者并隨機分為Elafibranor 80 mg組(n=93)、Elafibranor 120 mg組(n=91)和安慰劑組(n=92)，研究結果顯示Elafibranor 120 mg組中NAFLD(NAS大于或等于4分)患者肝纖維化可被顯著逆轉。目前已經開始Ⅲ期臨床研究。

4.2.2調控肝臟炎癥、細胞凋亡 恩利卡生(Emricasan)為半胱天冬酶(Caspase enzyme)抑制劑。研究證實恩利卡生可通過抑制肝細胞凋亡和肝星狀細胞活化，從而抑制肝纖維化進展；目前已啟動針對NASH治療的Ⅱb期臨床研究。

Cenicriviroc是趨化因子受體(CCR)2/CCR5阻斷劑，可通過抑制CCR2和CCR5減輕炎性反應并抑制肝纖維化。其Ⅱb期臨床試驗納入了289例NASH患者，初步結果顯示該藥能改善肝纖維化程度，且安全性良好，不良反應主要有疲勞(2.8%)和腹瀉(2.1%)。目前其Ⅲ期臨床試驗亦正在開展中。GS-4997(selonsertib)：是一種靶向抑制細胞凋亡信號調節激酶-1的藥物，在一項治療NASH的非盲臨床Ⅱ期研究中，發現這一藥物有助于抑制肝纖維化。

4.2.3靶向阻止細胞外基質的沉積 賴氨酰氧化酶樣蛋白2(LOXL2)是肝臟內膠原形成的關鍵性酶，其單克隆抗體藥物為Simtuzumab，目前有兩項針對纖維化患者的Ⅱb期臨床試驗正在進行中。初步研究發現，Simtuzumab可改善患者肝靜脈壓力梯度(HVPG)，但同時也會升高肝臟轉氨酶的水平(NCT01672866)。

半乳糖凝集素-3(Galectin-3)是肝纖維化形成過程中的一類關鍵蛋白。體內和體外阻斷Gal-3表達可阻止肝纖維母細胞激活并減輕肝纖維化。GR-MD-02是一類Galectin-3抑制劑類藥物，目前正在同時開展兩項Ⅱ期臨床試驗，分別用于治療NASH相關的肝臟纖維化和肝硬化(NCT02462947)。

5 小 結

NAFLD已成為全球最常見的非病毒性慢性肝病，應大力提高臨床醫生對NAFLD是一種慢性進展性疾病的認識，同時也應注意NAFLD是臨床上隱源性肝硬化最為常見病因。對肝硬化患者，排除了臨床常見病因，若患者有代謝綜合征的背景，則應高度警惕NAFLD-LC的可能。CT影像學對NAFLD-LC有重要的篩查及診斷價值。重視NAFLD-LC肝臟病理學的滯后性及病理學與臨床的分離現象。除標準的肝硬化相關治療外，還必須綜合處理高血壓、高血脂、高血糖、高尿酸等代謝綜合征的臨床問題。隨著對NAFLD發病機制研究的進展和非侵入性生物標志物的發現和使用，以及針對NASH的靶向藥物的面市，NASH乃至NAFLD-LC的治療才有望取得突破。