新生兒難治性化膿性腦膜炎的臨床分析

閻貝貝 李曉鶯*

（濟(jì)南市兒童醫(yī)院新生兒科，山東 濟(jì)南 250022）

新生兒細(xì)菌性腦膜炎（neonatal bacterial menigitis）是新生兒常見的神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。隨著新生兒醫(yī)學(xué)及重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的發(fā)展，化膿性腦膜炎急性期的病死率有所下降，但總體預(yù)后仍不容樂觀。近年來，化膿性腦膜炎尤其是難治性化腦的發(fā)病率日趨上升，其病情重、治療困難、并發(fā)癥高、住院時間長，給家庭及社會均帶來極大負(fù)擔(dān)，亦成為臨床醫(yī)師極為棘手的問題。本文回顧性研究本院近1年收治的20例難治性化膿性腦膜炎病例，以期為臨床診治提供參考。

1 對象與方法

收集2015年4月至2016年10月濟(jì)南市兒童醫(yī)院新生兒科收治的難治性化膿性腦膜炎患兒的病例資料，進(jìn)行回顧性研究。

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合新生兒化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)《實用新生兒學(xué)》第4版的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，患兒具備感染和化膿性腦膜炎的臨床表現(xiàn)，腦脊液常規(guī)和生化結(jié)果符合化膿性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)或腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性。具體內(nèi)容包括：①體溫異常（升高或降低）、精神差、拒奶、驚厥及凝視等；②顱內(nèi)壓增高表現(xiàn)：前囟隆起、骨縫裂開、腦膜刺激征陽性；③腦脊液檢查：日齡＜1周者白細(xì)胞計數(shù)＞32×106/L，＞1周者白細(xì)胞計數(shù)＞10×106/L，多核白細(xì)胞＞57%～61%，葡萄糖常＜1.1～2.2 mmol/L，蛋白＞0.1～1.7 g/L；④腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)陽性或涂片可見細(xì)菌。符合前3項可臨床診斷，具備第4項可確診。其中生后1周內(nèi)發(fā)病為早發(fā)型，1周后發(fā)病為晚發(fā)型。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料記錄不完整者；②合并先天畸形者；③合并巨細(xì)胞病毒、梅毒或真菌感染者；④先天性免疫缺陷者。

1.3 難治性化膿性腦膜炎的界定[2]：指經(jīng)驗性或使用敏感抗生素抗感染治療總療程達(dá)14～21 d（腦脊液或血液病原菌培養(yǎng)陽性者：革蘭陽性菌感染的療程達(dá)14 d；革蘭陰性菌感染的療程達(dá)21 d），腦脊液指標(biāo)未恢復(fù)，或癥狀體征無好轉(zhuǎn)。如患兒腦脊液及血培養(yǎng)陰性，則采用腦炎規(guī)范治療21 d以上，腦脊液指標(biāo)未恢復(fù)，或癥狀體征無好轉(zhuǎn)。

1.4 研究方法

1.4.1 收集患兒的臨床資料，包括性別、胎齡、出生體質(zhì)量、起病日齡、住院時間、臨床癥狀以及病程中是否反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱、驚厥等。

1.4.2 腦脊液檢查：包括常規(guī)、生化及培養(yǎng)。單純發(fā)熱無其他臨床癥狀者第1次檢查時間為發(fā)熱48 h后；合并神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征者為入院當(dāng)天。規(guī)范治療10 d后復(fù)查，后每周復(fù)查1次。

1.4.3 血液實驗室檢查：入院當(dāng)天完善血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、血培養(yǎng)、肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)。治療期間動態(tài)監(jiān)測，出現(xiàn)病情變化即使復(fù)檢。

1.4.4 頭顱MRI：①診斷化膿性腦膜炎明確后及時完善顱腦MRI；體溫穩(wěn)定后如再次出現(xiàn)發(fā)熱及時復(fù)查，如穩(wěn)定2周復(fù)查。②目前尚無基于MRI的新生兒細(xì)菌性腦膜炎腦損傷的統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)。本文采用基于大腦損傷MRI形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的半定量評分系統(tǒng)分析納入病例的頭顱MRI圖像[3]，其中，腦外間隙異常包括蛛網(wǎng)膜下腔/硬膜下/硬膜外的任何信號和（或）形態(tài)異常，局灶性為輕度，≥2處或廣泛性為中/重度；腦室旁白質(zhì)減少則以腦室旁白質(zhì)容積有無丟失判斷。所有MRI結(jié)果均由同一名不了解臨床病史的影像科主治醫(yī)師分析。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析：應(yīng)用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計數(shù)資料用頻數(shù)和率表示。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

2.1.1 20例患兒中，男11例（55%），女9例（45%），平均胎齡（39±1.42）周，平均出生體質(zhì)量（3.16±0.67）kg，平均發(fā)病日齡（12.1±8.77）d。其中早期新生兒（＜7 d）6例（30%），晚期新生兒（＞7 d）14例（70%）。

2.1.2 圍產(chǎn)期因素：胎膜早破7例、羊水污染4例、母親產(chǎn)前發(fā)熱/感染2例。

2.2 臨床表現(xiàn)：見表1。

2.3 實驗室檢查

2.3.1 腦脊液：見表2。

2.3.2 血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)＞20×109/L 3例(%)，＜5×109/L 2例(%)。

2.3.3 CRP升高（＞10 mg/L）14例（70%）；降鈣素原升高15例（75%）（正常值為1～6 h≤2 ng/mL，6.1～12 h≤8 ng/mL，12.1～18 h≤15 ng/mL，18.1～30 h≤21 ng/mL，30.1～36≤15 ng/mL，36.1～42 h≤8 ng/mL，42.1～48 h≤2 ng/mL，＞48 h≤0.5 ng/mL。

2.3.4 血培養(yǎng)和 (或) 腦脊液陽性11例 (55%) ，其中大腸埃希菌5例，無乳鏈球菌3例，李斯特菌、奇異變形桿菌、腦膜膿毒性黃桿菌各1例。

2.4 顱腦MRI：所有病例均有影像學(xué)異常改變，其中11例存在腦外間隙增寬，6例合并腦積水，5例合并硬膜下積液，5例存在腦軟化，4例合并腦室管膜炎，4例合并腦膿腫。

表1 20例患兒的臨床表現(xiàn)

表2 20例患兒的腦脊液檢查結(jié)果

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸：多數(shù)僅以發(fā)熱為臨床表現(xiàn)而無明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀病例起始抗生素（包括當(dāng)?shù)蒯t(yī)院）為三代頭孢菌素，腦脊液確診化膿性腦膜炎后因腦脊液嚴(yán)重異常均更換美羅培南（40 mg/kg，q8h）。后腦脊液恢復(fù)不理想加用萬古霉素。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患兒入院后即行腦脊液檢查，確診腦炎后多應(yīng)用美羅培南聯(lián)合萬古霉素抗感染治療。培養(yǎng)確診為無乳鏈球菌感染的患兒起始抗生素多為青霉素聯(lián)合美羅培南，仍反復(fù)發(fā)熱者多于1周內(nèi)更換萬古霉素、頭孢曲松，治療2周后效果不理想均更換利奈唑胺治療。治療期間同時給予免疫球蛋白、甘露醇等對癥支持療法。

20例病例8例腦脊液完全正常，體溫正常，治愈出院。7例病例無糖皮質(zhì)激素應(yīng)用下體溫穩(wěn)定1周以上，一般情況良好，腦脊液糖正常，細(xì)胞數(shù)波動在（40±10）×106/L，好轉(zhuǎn)出院。余5例體溫正常，但家長因嚴(yán)重并發(fā)癥自動出院。平均住院日（39.68±13.09）d，平均住院費用（41050±16529.24）元。

3 討 論

新生兒化膿性腦膜炎是新生兒期常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，有報道稱對新生兒敗血癥的患兒行腦脊液檢查，約75%異常[4]。在發(fā)達(dá)國家，新生兒化膿性腦膜炎的發(fā)病率為0.25‰～0.32‰[5]，發(fā)展中國家為0.8‰～6.1‰[6]。病死率在發(fā)達(dá)國家為10%～15%[7-8]，發(fā)展中國家為40%～58%[9]。隨著新生兒學(xué)的飛速發(fā)展，新生兒化膿性腦膜炎的病死率呈下降趨勢，但一些難治性腦炎的發(fā)病率卻日益上升，成為臨床極為棘手的問題。足月新生兒血腦屏障發(fā)育成熟度優(yōu)于早產(chǎn)兒，但本研究顯示，難治性腦炎的患兒以足月兒多見，其中包括足月小樣兒。早發(fā)型敗血癥，合并胎膜早破、羊水污染、母親產(chǎn)前感染等圍產(chǎn)期高危因素。臨床以發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)，峰值高，但熱型不固定。晚發(fā)型患兒多為間斷發(fā)熱，第1次發(fā)熱時家長未在意，再發(fā)熱或出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時就診，腦脊液改變已非常明顯，且多合并腦積水、腦萎縮等并發(fā)癥，治療時機(jī)的延誤，治療困難，最終導(dǎo)致不良預(yù)后。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多表現(xiàn)為反應(yīng)差、嗜睡、驚厥、拒乳等，持續(xù)或反復(fù)驚厥者多并發(fā)癥重，治療困難。

腦脊液常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)多明顯升高，65%＞1000×106/L，糖明顯降低，60%的患兒腦脊液糖＜1.0 mmol/L，且在復(fù)查過程中細(xì)胞數(shù)的下降多比糖的升高更為迅速，說明雖炎性反應(yīng)減輕，但腦脊液內(nèi)仍有細(xì)菌繁殖導(dǎo)致糖被吞噬而降低，從而導(dǎo)致治療的困難。部分難治性病例在病程中出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，腦脊液細(xì)胞數(shù)一度明顯下降，發(fā)熱時復(fù)查再度上升，而糖并無顯著降低，且磁共振并無新發(fā)的并發(fā)癥，回顧其前期MRI，發(fā)現(xiàn)其大腦表面可見異常信號，分析可能并發(fā)腦膜腦炎，腦表面形成微小囊泡包裹，發(fā)熱及細(xì)胞數(shù)的升高可能與之破裂有關(guān)。但需組織病理學(xué)研究進(jìn)一步印證。血實驗室檢查發(fā)現(xiàn)，相較于血白細(xì)胞計數(shù)，CRP、降鈣素原的升高可能更有意義。

病原學(xué)上，歐美發(fā)達(dá)國家多以B族鏈球菌、大腸埃希菌及李斯特菌等常見，發(fā)展中國家報道差異較大，但以B族鏈球菌較為多見[9]。在亞洲，我國臺灣地區(qū)及韓國均報道B族鏈球菌及大腸埃希菌為最常見新生兒化膿性腦膜炎致病菌[10]。而內(nèi)地報道，新生兒化膿性腦膜炎病原菌多以大腸埃希菌、凝固酶陰性的葡萄球菌及鏈球菌（以無乳鏈球菌）最為常見[11]，且近年來無乳鏈球菌感染有上升趨勢，在早發(fā)型中最為常見，預(yù)后較差[11]。本研究分析的20例難治性腦炎患兒中，血培養(yǎng)和（或）腦脊液培養(yǎng)陽性患兒11例，占55%。其中大腸埃希菌5例，無乳鏈球菌3例，李斯特菌、奇異變形桿菌、腦膜膿毒性黃桿菌各1例，說明大腸埃希菌仍為第一位的病原，無乳鏈球菌感染增多，與國內(nèi)其他機(jī)構(gòu)研究結(jié)果相似。

所有難治性腦炎的患兒其顱腦MRI均有異常表現(xiàn)，最常見的為腦外間隙增寬（55%），其次腦積水（30%），5例合并硬膜下積液，5例存在腦軟化，4例合并腦室管膜炎，4例合并腦膿腫。這也從另一個側(cè)面說明了病情的嚴(yán)重程度及治療難度。

大腸埃希菌多耐β內(nèi)酰胺酶，臨床對碳?xì)涿赶╊惾杂休^好的治療效果。無乳鏈球菌感染在藥敏試驗看對青霉素仍敏感，但臨床治療效果不理想，均需給予萬古霉素、利奈唑胺等治療后方有較好療效。40%患兒治愈出院，35%臨床癥狀好轉(zhuǎn)，5例患兒體溫正常，腦脊液好轉(zhuǎn)但未正常，家長因嚴(yán)重腦積水、腦室積膿及腦膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥自動出院。20例患者平均住院日達(dá)（39.68±13.09）d，平均住院費用達(dá)（41050±16529.24）元。

綜上所述，新生兒難治性化膿性腦膜炎病例日益增多，其臨床癥狀不典型，并發(fā)癥多且重，治療困難，成為臨床醫(yī)師極為棘手的問題。而其住院時間長，花費高，患兒預(yù)后不良，也給家庭及社會造成了沉重負(fù)擔(dān)。故臨床有反復(fù)發(fā)熱，伴驚厥、反應(yīng)差等臨床癥狀患兒需極早行腦脊液檢查；腦脊液細(xì)胞數(shù)＞1000×106/L，糖＜1.0 mmol/L，蛋白＞2000 mg/L，血和（或）腦脊液培養(yǎng)陽性，顱腦MRI有異常者需警惕難治性腦炎。治療上，碳?xì)涿赶╊悺⑷f古霉素、利奈唑胺等強(qiáng)有力的抗生素為難治性腦炎的首選用藥，輔以降顱壓、控制驚厥、免疫支持等對癥支持治療。治療時間多＞30 d，花費高，治療困難，預(yù)后不良，需注意與家長溝通病情。

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