血清淀粉樣蛋白A在慢性疾病中的研究進展

杜佳，周霖，蔣瑾瑾

(1.海軍軍醫大學附屬長海醫院兒科，上海 200433；閬中市人民醫院兒科，四川 閬中 637400)

血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A，SAA)與C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)一樣，是一種炎性蛋白。人體損傷包括感染、創傷、炎癥反應和癌癥均可引發SAA血清水平升高，可用作許多疾病的診斷、預后或治療隨訪[1-2]。本文將對SAA在慢性疾病中的研究進展進行綜述。

1 SAA在癌癥/腫瘤疾病中的應用

腫瘤/癌癥是嚴重危害人群健康的慢性疾病。近期研究發現，腫瘤/癌癥患者的SAA表達顯著上調，是鑒別診斷、評估癌癥預后的潛在的新型生物標志物。

1.1 呼吸系統腫瘤/癌癥

以前的研究發現SAA可能參與肺癌的發病機制和進展。Biaoxue等[3]通過meta分析，探討了SAA與肺癌表達之間的相關性并評估其對肺癌診斷的價值。結果顯示，SAA增加與肺癌發生率呈正相關，特別是肺鱗狀細胞癌。 SAA對鑒別肺癌的總體敏感性和特異性分別為0.59和0.92，ROC曲線下面積為0.9066，SAA增高與肺癌的發生發展密切相關，SAA的特異性更高表明它應該區分正常個體、肺癌特別是肺鱗狀細胞癌的顯著生物標志物。林風武等[4]研究了SAA對肺癌的診斷價值，ROC結果顯示，SAA用于肺癌診斷的曲線下面積為0.823，具有極高的可信度。Chen等[5]評估了鼻咽癌患者治療前SAA和CRP對比EBV- DNA的預測價值，結果顯示，SAA和CRP結果與鼻咽癌預后有一定關系，SAA和CRP水平高的患者預后差。然而，SAA和CRP的預測能力低于EBV-DNA。

1.2 婦科腫瘤/癌癥

卵巢癌是一種炎癥相關的惡性腫瘤，缺乏早期篩查策略，導致晚期診斷后高死亡率。研究表明，卵巢顆粒細胞中誘導了豐富的SAA，通過分析人類正常卵巢組織和漿液性卵巢腫瘤中SAA水平，發現SAA1/2在腫瘤組織中顯著表達，但在正常組織中沒有或有微量表達水平，且SAA1/2主要在晚期卵巢癌中表達，SAA可以用于卵巢癌的診斷[6]，同樣有研究SAA1/2在肺癌中的表達情況，結果發現在被診斷患有肺癌的患者中這些蛋白質的血漿水平顯著升高[7]。同時有研究發現，SAA蛋白在乳腺癌細胞中的表達率可以高達44.2%，且SAA蛋白在乳腺癌細胞中的免疫反應性與淋巴管浸潤和淋巴結轉移有關，SAA可以用于乳腺癌術后的診斷[8]。同時，有研究[9]發現，在乳腺癌患者中，SAA和芳基酯酶高度表達，且與短期的死亡率顯著相關，SAA和芳基酯酶聯合檢測可以用于乳腺癌的診斷。Omer等[10]評估了人類附睪分泌蛋白4(human epididymis secretory protein 4，HE4)和SAA以及其他腫瘤標記物在子宮內膜癌患者中的表達，通過顆粒增強免疫比濁法測量SAA濃度，子宮內膜癌患者術前血清HE4和SAA水平顯著高于健康對照組。對于SAA診斷子宮內膜癌的cutoff 值為8.8 U/mL，靈敏度為68.7%，特異性為58.6%，術前測量血清HE4和SAA可能有助于早期發現子宮內膜癌。

1.3 其他腫瘤/癌癥

曹艷芳等[11]分析了SAA 在早期胃癌中的預警、鑒定區別和早期診斷的價值。研究結果顯示，胃癌患者血清中SAA水平顯著高于胃潰瘍組，且SAA隨著腫瘤的臨床分期而變化，SAA在早期胃癌的診斷、鑒別以及病理分期中具有重要的作用。骨肉瘤(osteosarcoma，OS)是最常見的兒科骨癌，盡管治療方法取得很大進展，但生存率仍保持在60%～70%，迫切需要評估預后的生物標志物，Ren等[12]發現SAA促進了骨肉瘤細胞的遷移和侵襲，SAA以濃度和時間依賴性方式上調αvβ3整聯蛋白的表達。

2 SAA在慢性心腦血管疾病中的應用

高密度脂蛋白被認為具有抗動脈粥樣硬化的生物學作用，研究發現，高密度脂蛋白的生物學特性可以通過SAA的積累在某些臨床條件下發生改變。Zewinger等[13]探討了SAA對高密度脂蛋白-膽固醇與心血管預后之間關系的影響，作者檢查了SAA和高密度脂蛋白-膽固醇與死亡率的關聯，結果顯示，在SAA低的患者中，高密度脂蛋白-膽固醇較高與全因死亡率和心血管死亡率較低相關。相反，高SAA患者中，高密度脂蛋白-膽固醇水平升高與全因死亡率和心血管死亡率增加有關，表明SAA確實改變了高密度脂蛋白的有益性，損害了HDL的血管保護功能。劉首雄[14]探討了SAA1聯合冠狀動脈CT血管造影對冠狀動脈易損斑塊的預測價值。結果顯示，易損斑塊的SAA1水平高于穩定型斑塊，對冠心病患者應用SAA1聯合冠狀動脈CT血管造影檢查，可有效判斷冠脈易損斑塊,利于早期預防和治療。任靜[15]探討了SAA水平與高血壓合并COPD患者肺功能動脈粥樣硬化的關系。結果顯示，高水平SAA組患者各項血壓指標均顯著高于低水平SAA組，高水平SAA組患者肺功能、COPD癥狀評分嚴重程度均高于低水平SAA組，高水平SAA組患者頸動脈增厚、頸動脈斑塊比例高于低水平SAA組患者，SAA水平與高血壓合并COPD病情及頸動脈硬化密切相關。朱國富等[16]分析了SAA與老年冠心病患者冠狀動脈病變嚴重程度的相關性。結果顯示，冠心病組患者血清SAA水平明顯高于非冠心病組，血清SAA水平與低密度脂蛋白呈負相關， PCI組患者術后7 d血清SAA水平較術前明顯下降，表明老年人冠心病患者血清SAA水平與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關。趙銳等[17]分析了SAA檢測在冠心病診斷中的價值，與健康對照組相比，冠心病組患者SAA水平顯著升高，SAA可能參與冠心病的發生、發展，SAA是預防和診斷冠心病的潛在生物標志物。

3 SAA在慢性呼吸系統疾病中的應用

當前，世界許多地區的吸煙率非常高，并仍是慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和肺癌的最高風險因素。由于COPD的特征是過度的炎癥和氧化應激反應，在COPD的感染加重期間，系統性炎癥也顯著增加， SAA是在免疫和上皮細胞上表達的FPR2的內源性變構修飾劑，已經用于COPD患者的監測，可以早期發現癌變[18]。葉青等[19]探討了血清白細胞介素-6、觸珠蛋白、SAA水平診斷COPD并發肺部感染患者的價值，并發肺部感染的患者中,加重患者血清白細胞介素-6、觸珠蛋白以及SAA水平均高于非加重患者，血清白細胞介素-6、觸珠蛋白以及SAA均可作為COPD并發肺部感染的診斷和預測。國內的多項研究均顯示，SAA在COPD急性加重期患者中顯著升高，SAA可以作為COPD急性加重期的診斷生物標志物[20,21]。Jiang等[22]通過iTRAQ二維液相色譜串聯質譜分析篩選和鑒定結核病患者血清中差異表達的蛋白質。結果顯示，與健康對照組相比，結核病患者共發現79種異常蛋白質，結核病患者的SAA水平顯著高于健康對照組，但是顯著低于肺炎患者或COPD。受試者工作特征曲線分析顯示，結合SAA、維生素K依賴性蛋白Z和C4b結合蛋白β鏈診斷TB的曲線下面積區為0.969，表明SAA可能是結核病鑒別診斷的新潛在生物標志物。

4 SAA在其它慢性疾病中的應用

4.1 糖尿病腎病

近期研究發現，SAA在腎細胞中誘導炎癥和凋亡，并且發現其引起與糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)相關的病理變化。血清SAA濃度越高， 2型糖尿病和晚期DKD患者終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的死亡率增加。炎癥通路是DKD的中心機制，SAA由于慢性炎癥而增加，但SAA之前未被評估為潛在的DKD介質[23]。Saulnier等[24]探討了SAA在美國印第安人2型糖尿病不并發DKD或并發早期DKD的預后價值結果顯示，較高的循環SAA濃度與美國印第安人2型糖尿病ESRD風險降低有關，這與先前的報道相矛盾。Dieter等[25]探討了血SAA的血清水平是否可預測糖尿病腎病患者的死亡和終末期腎病。對2型糖尿病和糖尿病腎病患者的血清樣本進行SAA檢測。結果顯示，在對2型糖尿病和DKD患者進行的縱向隊列研究中，隨著SAA水平的升高，預測患者的死亡率和ESRD的風險增加， SAA是DKD有希望的診斷和治療的靶向生物標志物。

4.2 糖尿病

2型糖尿病是最常見的慢性代謝性疾病之一，與一些炎性細胞因子和激素水平的改變有關。Jamalan等[26]研究了2型糖尿病患者口服補充抗壞血酸或α-生育酚對血液樣本中SAA濃度的影響。結果表明，2型糖尿病患者口服抗氧化劑后，血清中的SAA等相關炎癥因子顯著下調，證明SAA是2型糖尿病患者中可能有用的炎性生物標志物。研究表明，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)的抗炎能力已被在2型糖尿病患者中證實，HDL通常可以預防心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，但這可能會被SAA減弱。Mao等[27]研究了正常腎功能的2型糖尿病患者和DKD患者的HDL的抗炎能力，結果顯示，DKD患者SAA濃度顯著升高，與HDL的抗炎能力受損呈正相關。此外，與對照HDL相比，補充SAA顯著增加來TNF-α的釋放，表明DKD患者的HDL抗炎能力受損，這可能與SAA的濃度增加有關。Yassine等[28]使用質譜免疫分析法，檢測了2型糖尿病、慢性腎病患者和無糖尿病患者血漿SAA的含量，結果顯示，與非糖尿病患者相比，缺失N端精氨酸的SAA1.1與天然SAA1.1的比例低于非糖尿病患者，該比值與糖化血紅蛋白和甘油三酯濃度呈負相關，與高密度脂蛋白-膽固醇濃度呈正相關，說明在糖尿病患者中，SAA的天然結構發生了改變，分析SAA的結構可以及時診斷糖尿病。1型糖尿病患者的炎癥性動脈粥樣硬化增加，McEneny等[29]探討了血清中SAA的濃度與1型糖尿病患者動脈粥樣硬化的關系，研究結果顯示，與對照組相比，1型糖尿病患者血清SAA升高，該橫斷面研究表明1型糖尿病患者SAA濃度增加，則相關炎癥增加，SAA在1型糖尿病患者中是一種有用的炎癥生物標志物，可能會增加動脈粥樣硬化的風險。

4.3 自身免疫性疾病

類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種全身性炎癥性疾病。Targonska-Stepniak等[30]評估了RA患者血清SAA濃度，并參考其他炎癥參數和關節外受累標志物。結果顯示，即使低/中度活動性的RA患者，平均SAA濃度也高于正常值。同時，用糖皮質激素治療的患者的平均SAA濃度顯著更高，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平升高的患者SAA也顯著升高。在RA患者中，高血清SAA濃度與疾病活動性和腎臟受累風險密切相關，對SAA的評估有助于發現持續炎癥和關節外并發癥。Shen等[31]調查了SAA水平與RA患者疾病活動之間的關系，研究結果顯示，RA患者血清SAA水平顯著高于骨關節炎、系統性紅斑狼瘡和其他自身免疫性疾病患者，表明SAA可能是評估RA疾病嚴重程度的有用生物標志物，并可能提供有關疾病活動的相關信息。Hwang等[32]比較了依那西普和常規合成疾病緩解型抗風濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drug，DMARD)治療對SAA水平的影響，并確定SAA是否可以比CRP更好地反映類風濕性關節炎疾病活動性，結果顯示，SAA水平與CRP水平僅中度相關，使用依那西普加甲氨蝶呤治療的RA患者SAA較傳統DMARD治療患者降低更多，SAA可能是評估RA疾病活性比CRP更好的生物標志物，特別是在用腫瘤壞死因子拮抗劑治療時。項國謙等[33]探討了SAA在臨床中對RA的診斷價值，結果顯示，RA組SAA顯著高于痛風性關節炎組及正常對照組，SAA診斷RA的曲線下面積分別為0.616，SAA可以作為診斷RA較好的生物標志物。

已報道血清淀粉樣蛋白A在自身免疫性疾病RA中高表達，然而，SAA誘導RA發病的詳細分子機制尚不清楚。Hong等[34]的研究發現，SAA-SR-B1介導的p38 MAPK信號通路在RA血管生成過程中具有重要作用，SAA和SR-B1主要定位于RA滑膜中的血管內皮細胞，在人臍靜脈內皮細胞的一系列體外實驗中，SAA誘導內皮細胞增殖、遷移和血管形成。然而，阻斷SR-B1和p38 MAPK抑制SAA誘導的細胞增殖、遷移和血管形成。證實SAA-SR-B1通過p38 MAPK信號傳導途徑誘導血管生是SAA誘導RA發病的可能分子機制。同時研究發現，SAA的產生通過發炎的關節炎滑膜組織而增加，其作為炎癥和免疫細胞的細胞因子/趨化劑以及作為基質降解酶的誘導劑。已顯示SAA結合脂氧素A4受體，并在人原代成纖維細胞樣滑膜細胞中引發促炎性活性[35]。

5 展望

隨著生活方式、環境改變、社會壓力等綜合影響，全球的慢性疾病如腫瘤、心腦血管疾病等發病率不斷增加，尋找其靈敏、特異性的診斷指標具有重要價值?，F有的研究均表明SAA在診斷多種慢性疾病中具有重要價值，同時對于疾病的發生、發展也具有重要作用。但是，現有的研究仍然尋在很多問題，最大的問題就是缺乏前瞻性的臨床隨機對照研究，SAA的具體作用仍然需要進一步的研究。