非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥的治療進(jìn)展

孫 印，韋海燕，何士杰

（承德市中心醫(yī)院，河北承德 067000）

非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥的治療進(jìn)展

孫 印，韋海燕，何士杰△

（承德市中心醫(yī)院，河北承德 067000）

支氣管擴(kuò)張癥；發(fā)病機(jī)制；治療；預(yù)防

支氣管擴(kuò)張癥是支氣管管壁肌肉和彈力組織破壞所引起的支氣管異常和持久的擴(kuò)張，大多繼發(fā)于急慢性氣道感染及支氣管阻塞后，亦可見于遺傳、免疫或解剖缺陷等病人。臨床主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、大量膿痰、反復(fù)咯血、反復(fù)感染。支氣管擴(kuò)張癥分為非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張（NCFB）與囊性纖維化性支氣管擴(kuò)張兩類，在亞洲地區(qū)多為非囊性纖維化性支氣管擴(kuò)張(以下簡(jiǎn)稱支擴(kuò))。支擴(kuò)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療指南較少，目前，治療經(jīng)驗(yàn)多來(lái)自英國(guó)胸科協(xié)會(huì)的NCFB治療指南。現(xiàn)將近年來(lái)國(guó)內(nèi)外支擴(kuò)的治療進(jìn)展綜述如下。

1 病因治療

無(wú)論是感染、氣道阻塞、遺傳因素及其它因素造成的支擴(kuò)，只要能找到病因的，如果沒有禁忌，都應(yīng)給予病因治療。Eijkhou等[1]早在2001年即指出，所有支擴(kuò)患者都應(yīng)該進(jìn)行血清免疫球蛋白的篩查，一旦明確為免疫缺陷病引起的支擴(kuò)，立即予以免疫替代治療，可以減緩疾病進(jìn)展。對(duì)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、胃食管反流病、炎癥性腸病及分支桿菌等引起的支擴(kuò)，針對(duì)病因治療也十分重要。

2 通暢氣道及改善患者氣流受限治療

2.1 物理治療 即通過(guò)非藥物治療促進(jìn)痰液引流，通暢呼吸道，改善患者通氣功能及臨床癥狀，減少急性加重次數(shù)。

2.1.1 排痰：痰液引流是支擴(kuò)長(zhǎng)期治療的重要環(huán)節(jié)。常用排痰方法如下： ①體位引流。采取適當(dāng)?shù)捏w位，依靠重力的作用，促進(jìn)呼吸道內(nèi)分泌物的排出，若聯(lián)合主動(dòng)呼吸訓(xùn)練，效果更佳。②主動(dòng)呼吸循環(huán)技術(shù)。每次呼吸訓(xùn)練循環(huán)包括3個(gè)部分[2]，即用力深呼吸，然后深呼氣，最后放松及呼吸控制。③震動(dòng)拍擊胸背部。用手掌或機(jī)械震動(dòng)器進(jìn)行拍擊，促進(jìn)呼吸道內(nèi)分泌物排出。震動(dòng)拍擊的順序是由下向上，由外向內(nèi)，與體位引流配合效果更佳。④霧化吸入。包括霧化吸入生理鹽水、注射用水及高張鹽水等。研究顯示，霧化吸入脫氧核糖核酸酶可以快速水解痰液中的DNA，降低痰液黏稠度，加強(qiáng)痰液清除療效[3]。⑤胸壁高頻震蕩技術(shù)。意大利學(xué)者的一項(xiàng)研究顯示：胸壁高頻震蕩技術(shù)能顯著改善NCFB患者的肺功能指標(biāo)（FEV1、FVC）、炎癥指標(biāo)（CRP）、呼吸困難癥狀及生活質(zhì)量評(píng)分（CAT、BCSS）[4]。⑥其它治療。正壓呼氣裝置，通過(guò)其呼氣過(guò)程產(chǎn)生的震蕩性正壓作用，促進(jìn)痰液排出。可根據(jù)患者病情選擇應(yīng)用適當(dāng)排痰技術(shù)，亦或聯(lián)合應(yīng)用。

2.1.2 吸氣功能訓(xùn)練：適用于肺功能差、影響日常活動(dòng)的患者 有研究顯示，與無(wú)干預(yù)組相比，12個(gè)月的吸氣肌訓(xùn)練，短期效果是可顯著改善患者的生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐力，長(zhǎng)期效果是可以減少支擴(kuò)急性加重的次數(shù)[5]。

2.2 支氣管舒張藥物 白三烯拮抗劑、抗膽堿能藥物、短效和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑等均能改善支擴(kuò)患者氣道高反應(yīng)性及氣道阻塞，但目前缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)短期和長(zhǎng)期應(yīng)用支氣管舒張劑在支擴(kuò)治療中的有效性[6]。

3 抗生素藥物治療

抗感染治療是支擴(kuò)患者急性加重時(shí)的主要治療措施。Chalmers等[7]研究顯示，支擴(kuò)患者急性加重風(fēng)險(xiǎn)與氣道中細(xì)菌載量呈正比，無(wú)論短期還是長(zhǎng)期合理應(yīng)用抗生素，均可顯著降低患者氣道細(xì)菌載量，降低NCFB病人氣道及全身炎癥指標(biāo)，減輕患者癥狀。

3.1 急性加重時(shí)藥物的應(yīng)用 支擴(kuò)患者急性加重時(shí)應(yīng)及時(shí)應(yīng)用抗生素，開始用藥前應(yīng)送檢痰標(biāo)本。銅綠假單孢菌感染多見于成人，流感嗜血桿菌及肺炎鏈球菌則多見于兒童，近幾年發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌感染病人亦不少見。醫(yī)生可參照英國(guó)胸科協(xié)會(huì)NCFB指南[8］選擇抗生素，一線治療采用克拉霉素或阿莫西林。抗銅綠假單胞菌時(shí)，可選擇一種抗銅綠假單胞菌的β-內(nèi)酰胺類或美羅培南聯(lián)合一種氨基糖苷類或環(huán)丙沙星，必要時(shí)可三藥聯(lián)合。目前推薦最佳療程至少2周，可根據(jù)病情及感染菌種調(diào)整。當(dāng)患者為黏液性銅綠假單胞菌慢性感染時(shí)，抗生素的目標(biāo)并非根除，而是抑菌［9］。

3.2 霧化吸入抗生素 有研究顯示[10]，妥布霉素霧化吸入可以改善患者臨床癥狀及細(xì)菌學(xué)結(jié)果，降低細(xì)菌耐藥率及新致病微生物的出現(xiàn)，但是肺功能無(wú)改善，且應(yīng)密切觀察氣道痙攣及局部刺激等不良反應(yīng)。2010年英國(guó)NCFB指南指出，有綠膿桿菌定植或者頻繁急性加重（每年3次以上），或者肺功能進(jìn)行性惡化，可以考慮霧化吸入抗生素，妥布霉素常做為首選，中重度肺功能惡化的患者可以獲益。近幾年，多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，霧化吸入環(huán)丙沙星脂質(zhì)體或者多黏菌素，可降低支擴(kuò)急性加重頻率[11-12]。

3.3 長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素 研究表明，長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素的確能夠減少患者膿痰，但是對(duì)于改善肺功能、降低急性加重的頻率及死亡率影響均不明顯，且可能導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥，目前學(xué)者持謹(jǐn)慎態(tài)度。

4 抗炎及調(diào)節(jié)免疫治療

4.1 抗炎癥藥物治療 理論上抗炎治療能改善NCFB患者的進(jìn)展及惡化，但是目前備受學(xué)界關(guān)注的IL-1受體拮抗劑及IL-8單克隆抗體仍然處于研究階段，短期內(nèi)無(wú)法應(yīng)用于臨床。對(duì)于口服抗炎藥物NSAID(非甾體抗炎藥)類藥物及吸入糖皮質(zhì)激素目前仍然存在爭(zhēng)議。國(guó)外幾個(gè)小規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，吸入長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素（氟替卡松、布地奈德）后支擴(kuò)患者痰量減少，咳嗽減輕，痰液中炎癥細(xì)胞或炎癥因子含量降低，但是肺功能無(wú)改善，痰液中的細(xì)菌譜無(wú)改變，且可能造成繼發(fā)感染、骨質(zhì)疏松及肺功能下降等不良反應(yīng)。根據(jù)目前的證據(jù)，吸入糖皮質(zhì)激素還不能應(yīng)用于NCFB患者的常規(guī)治療［6］。

4.2 免疫調(diào)節(jié)藥物的治療 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素除了具有抗感染作用，還具有免疫調(diào)節(jié)及抑制炎癥反應(yīng)的作用，能作用于某些細(xì)菌的生物被膜，被廣泛應(yīng)用于NCFB的治療。國(guó)外研究顯示，小劑量紅霉素規(guī)律治療3個(gè)月，可明顯改善患者臨床癥狀，顯著減少患者急性加重發(fā)生頻次，但是肺功能改善不明顯。當(dāng)然，對(duì)于其副反應(yīng)也不容忽視，包括胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、繼發(fā)真菌感染、心律失常等，還有可能引起細(xì)菌耐藥。目前，已經(jīng)有學(xué)者在長(zhǎng)期口服阿奇霉素的支擴(kuò)患者的痰液中分離到耐藥的流感嗜血感染及金葡菌菌株［13］。

5 外科治療

5.1 支氣管鏡下局部治療 血－支氣管屏障阻礙藥物的吸入，患病部位藥物濃度有時(shí)很難達(dá)到治療要求。采取支氣管鏡下吸痰或局部支氣管肺泡灌洗等方法，可加速痰液的清除，解除支氣管阻塞，改善肺泡通氣及局部氣血交換，加快感染控制及癥狀緩解。另外，還可局部注入敏感抗生素，提高治療效果。支氣管鏡下局部治療聯(lián)合常規(guī)治療，可縮短患者急性加重期病程，且能加速患者癥狀及血?dú)夥治鲋笜?biāo)的改善[14]。

5.2 咯血的治療 大咯血是支擴(kuò)的致命并發(fā)癥，最有效的內(nèi)科止血藥物仍然是垂體后葉素。另外，Hayes等[15]學(xué)者研究表明，纖維支氣管鏡下局部用藥治療支擴(kuò)中、小量咯血療效好，不良反應(yīng)少。對(duì)于危及生命的大咯血，在常規(guī)搶救治療的同時(shí)，支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)及肺葉切除術(shù)是最佳一線治療方法［16］。支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)對(duì)大咯血的治愈率約為90%，1年內(nèi)復(fù)發(fā)者不足30%[17]。大咯血應(yīng)用常規(guī)藥物治療及支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)治療后療效不佳時(shí)，如果無(wú)禁忌證，可在明確出血部位的前提下施行肺葉及肺段切除術(shù)。

5.3 手術(shù)治療 對(duì)于內(nèi)科保守治療無(wú)效、反復(fù)急性加重及惡化的局部支擴(kuò)或反復(fù)大咯血藥物治療無(wú)效的患者，可考慮手術(shù)切除病變肺段或肺葉，但至少要保留十個(gè)肺段。郭焰[18]研究顯示，對(duì)于反復(fù)咯血及反復(fù)感染的支擴(kuò)患者，外科手術(shù)切除治療后，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，血?dú)夥治鲋笜?biāo)明顯改善。病情嚴(yán)重且第一秒用力肺活量（FVC）小于30%預(yù)計(jì)值的患者，可考慮肺移植治療，但遠(yuǎn)期預(yù)后尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。對(duì)于病變廣泛、進(jìn)行性惡化的成人及大齡兒童支擴(kuò)晚期患者，肺移植可能獲益［19］。

6 無(wú)創(chuàng)通氣治療

無(wú)創(chuàng)通氣技術(shù)可改善部分支擴(kuò)張患者的生活質(zhì)量，尤其是合并呼吸衰竭時(shí)，依從性好，安全性高，效果好。支擴(kuò)合并呼吸衰竭患者有機(jī)械通氣指征時(shí)，及早應(yīng)用無(wú)創(chuàng)通氣能夠降低氣管插管風(fēng)險(xiǎn)，減少入住重癥監(jiān)護(hù)室天數(shù)，且不增加氣胸、誤吸及排痰障礙的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期NIPPV（無(wú)創(chuàng)正壓通氣）治療可縮短部分患者的住院時(shí)間，但尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)其對(duì)病死率的影響［16］。

7 預(yù)防

在歐美多個(gè)國(guó)家，如果患者年齡大于65歲、合并心衰、慢性腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病等慢性基礎(chǔ)疾病時(shí)，推薦接種流感疫苗。Poole等[20]研究顯示，接種流感疫苗能夠明顯降低NCFB患者急性加重的頻率。Singleton等[21]學(xué)者的研究表明，接種肺炎球菌疫苗能夠使支擴(kuò)患者顯著獲益，兒童獲益更大。另外，戒煙及肺部康復(fù)鍛煉亦對(duì)患者有利。

8 結(jié)語(yǔ)

支擴(kuò)是一種需要綜合治療的疾病，每一種治療手段都有其局限性，可遵循的治療指南較少。國(guó)內(nèi)外均缺乏大規(guī)模、多中心隨機(jī)對(duì)照研究，短期內(nèi)難以取得重大突破。我國(guó)在這方面的研究更加滯后，因此，迫切需要科研工作者及醫(yī)務(wù)人員開展進(jìn)一步的研究，制定出更加規(guī)范的治療指南。

[1]Eijkhout HW,van Der Meer JWM, Kallenberg CGM,et al.The effect of two different dosages of intravenous immunoglobulin on the incidence of recurrent infections in patients with primary hypogammaglobulinemia.a randomized,double-blind,multicenter crossover trial[J].Ann Intern Med,2001,135(3):165-174.

[2]Patterson JE,Bradley JM,Hewitt O,et al.Airway clearance in bronchiectasis:a randomized crossover trial of active cycle of breathing techniques versus acapella[J].Respiration, 2005,72(3):239-242.

[3]Daviskas E,Anderson SD,Eberl S,et al.Effect of increasing doses of mannitol on mucus clearance in patients with bronchiectasis[J].Eur Respir J,2008,31(4):765-772.

[4]Nicolini A,Cardini F, Landucci N, et al. Effectiveness of treatment with high-frequency chest wall oscillation in patients with bronchiectasis[J].BMC Pulm Med,2013,13:21.

[5]Lee AL,Hill CJ,Cecins N,et al.The short and long term effects of exercise training in non-cystic fibrosis bronchiectasis-a randomised controlled trial[J].Respir Res,2014,15:44.

[6]席秀紅，畢晶，李濤，等.成人非囊性纖維化性支氣管擴(kuò)張的診治進(jìn)展[J].國(guó)際呼吸雜志，2014，3（412）：953-957.

[7]Chalmers JD,Smith MP,McHugh BJ,et al.Short-and long-term antibiotic treatment reduces airway and systemic inflammation in non-cystic fibrosis bronchiectasis[J].Am J Res Crit Care Med,2012,186(7):657-665.

[8]Pasteur MC,Bilton D,Hill AT.British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis [J].Thorax,2010,65(Suppl 1):i1-i58.

[9]Bilton D,Henig N,Morrissey B,et al.Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis[J].CHEST J,2006, 130(5):1503-1510.

[10]Kapur N,Masters IB,Chang AB.Exacerbations in noncystic fibrosis bronchiectasis: Clinical features and investigations[J].Respir Med,2009,103(11):1681-1687.

[11]Serisier DJ,Bilton D,De Soyza A,et al.Inhaled,dual release liposomal ciprofloxacin in non-cystic fibrosis bronchiectasis (ORBIT-2):a randomised,double-blind,placebo- controlled trial[J].Thorax,2013，68(9)：812417.

[12]Haworth CS,Foweraker JE,Wilkinson P,et al.Inhaled colistin in patients with bronchiectasis and chronic Pseudomonas aeruginosa infection[J].Am J Respir Crit Care Med,2014,189(8): 975- 982.

[13]Phaff SJ,Tiddens HA,Verbrugh HA,et al.Macrolide resistance of Staphylococcus aureus and Haemophilus species associated with long-term azithromycin use in cystic fibrosis[J]. J Antimicrob Chemother,2006,57(4):741-746.

[14]馬建永，李明暉，張春意.支氣管肺泡灌洗治療肺膿腫和支氣管擴(kuò)張合并感染的臨床研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24(4)：895-897.

[15]Hayes D Jr,Meyer KC.Lung transplantation for advanced bronchiectasis[J].Semin Respir Crit Care Med,2010,31(2):123-138.

[16]蔡柏薔，何權(quán)瀛，高占成，等.成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識(shí)(2012版)[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志(電子版)，2012，5(5)：315-328.

[17]Anuradha C,Shyamkumar NK,Vinu M,et al.Outcomes of bronchial artery embolization for life-threatening hemoptysis due to tuberculosis and post-tuberculosis sequelae[J].Diagn Interv Radiol,2012,18(1):96-101.

[18]郭焰.外科手術(shù)治療支氣管擴(kuò)張癥的臨床價(jià)值分析[J].中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)，2013，(7)：96-96.

[19]Murray MP,Pentland JL,Hill AT.A randomised crossover trial of chest physiotherapy in non-cystic fibrosis bronchiectasis[J].Eur Respir J,2009,34(5):1086-1092.

[20]Poole PJ,Chacko E,Wood-Baker RW,et al.Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Cochrane Database Syst Rev,2006,(1):CD002733.

[21]Chang CC,Singleton RJ,Morris PS,et al.Pneumococcal vaccines for children and adults with bronchiectasis[J].Cochrane Database Syst Rev,2009,(2)：CD006316.

R562.2

A

1004-6879（2018）01-0061-04

△ 通訊作者

2017-03-28）