神經病理性疼痛的治療進展

孫 毅，王婷婷，王芳芳

（承德醫學院附屬醫院，河北承德 067000）

綜述講座

神經病理性疼痛的治療進展

孫 毅，王婷婷，王芳芳△

（承德醫學院附屬醫院，河北承德 067000）

神經病理性疼痛；發病機制；治療

近年來，疼痛作為第五大生命體征越來越受到世界各國專家和學者的重視與研究[1]。然而，神經病理性疼痛卻并未被傳統觀念所認識，目前，國際疼痛學會神經病理性疼痛學組將其定義為：“神經病理性疼痛是由軀體感覺神經系統的損傷和疾病而直接造成的疼痛。”到目前為止，神經病理性疼痛的中樞機制、外周機制及分子機制均未闡明，國內尚缺乏對于神經病理性疼痛的大樣本流行病學調查，在臨床治療方面仍以藥物為主，輔助以非藥物治療，如微創介入治療、超激光照射治療、基因治療及個體化心理治療。本文就神經病理性疼痛的臨床治療進展進行概述，旨在為其選擇治療策略提供參考。

1 藥物治療

1.1 西藥治療 隨著神經病理性疼痛的治療藥物在循證醫學方面的分析及作用機制的深入研究，有學者認為傳統意義上的阿片類強效鎮痛藥（如美沙酮、曲馬多、羥考酮）和非甾體類抗炎藥（如羅索洛芬、塞米昔布）已不作為神經病理性疼痛的一線用藥，故一般情況下不推薦使用。目前可供選擇的一線用藥有：三環類抗抑郁藥、5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑、鈣離子通道α2-δ亞基配體（如加巴噴丁和普瑞巴林）及外用利多卡因等。

1.1.1 抗抑郁藥：三環類抗抑郁藥（TCAs，如地昔帕明、去甲替林、阿米替林等）可阻斷胺類神經遞質(如去甲腎上腺素和5-羥色胺）在化學性突觸中的傳遞，以減少二者在A類和C類神經纖維軸漿中的濃度，從而降低痛覺傳入神經的神經傳導[2]，還可阻斷N-甲基-D-天冬氨酸（MDA）受體和鈉離子通道。在長期性治療中，其鎮痛作用還與P物質、促甲素樣肽和腦內主要抑制性神經遞質γ-氨基丁酸（ABA）在靶器官中的活性和有效濃度有關[3]。三環類抗抑郁藥的主要副作用為抗膽堿作用（口干、便秘、排尿困難等）和直立性高血壓，故老年患有嚴重心臟缺血性疾病、心電傳導異常、青光眼及尿潴留者慎用。在藥物選擇中，阿米替林與去甲替林、地昔帕明治療效果相當，但后兩者副作用相對較小，患者依從性明顯優于前者。臨床試驗表明，三環類抗抑郁藥適用于糖尿病周圍神經病變引起的神經病理性疼痛和帶狀皰疹后神經痛[4-5]。

5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再攝取抑制劑（SNRIs）作為新一代非三環類抗抑郁藥，主要包括度洛西汀、文拉法辛和米那普侖，其作用機制是抑制突觸NE和5-HT的再攝取，以增強內源性疼痛的抑制作用。在近期報道中，度洛西汀和文拉法辛能夠減輕痛性多發性神經病，尤其是糖尿病神經痛（DPN）的治療。度洛西汀在治療伴有心臟病的DNP患者時，抵御心血管意外的能力似乎更有優勢[6]，同時，在治療重型抑郁和廣泛性焦慮方面也有良好的效果。遺憾的是，這兩種藥物對于其它類型的神經病理性疼痛的治療效果尚缺乏明確的A1類證據。目前，米那普侖僅用于纖維肌痛癥的治療。總體來講，SNRIs與傳統的TCAs相比，在用藥安全性、不良反應和抵御心血管風險方面都表現出極大的優越性，具有良好的臨床應用前景。

1.1.2 抗癲癇藥：最新用于治療神經病理性疼痛的抗癲癇藥普瑞巴林，為新一代加巴噴丁類藥物，其作用機制尚未十分明確。普瑞巴林與加巴噴丁的化學結構相似，都為S型右旋異構體，可以特異性地與電壓門控通道的α2-δ亞基通過調節鉀離子誘導鈣離子的外流，并抑制神經遞質的釋放而起到鎮痛作用。普瑞巴林的藥代動力學是線性的，而加巴噴丁由于受到飽和吸收的影響為非線性，故普瑞巴林起效更快。普瑞巴林不通過肝臟代謝，主要通過腎臟排泄，對肝臟P450酶系影響較小，可見普瑞巴林具用藥安全、劑量低、服藥次數少的優點。普瑞巴林的III期臨床試驗表明，其鎮痛效果和安全性均優于加巴噴丁，另外，在纖維肌痛綜合征的疼痛治療中也取得了一定的療效。2010年，英國國立衛生與臨床研究所（NICE）指南將普瑞巴林作為中樞或外周神經病理性疼痛的推薦治療藥物。同年也被引入中國，并用于治療帶狀皰疹后神經痛、糖尿病周圍神經病變、三叉神經痛和纖維肌痛綜合征等神經病理性疼痛的治療。

1.1.3 外用利多卡因：主要包括5%利多卡因貼和5%利多卡因凝膠，后者較前者便宜。其作用機制為非特異性阻斷鈉離子通道而發揮鎮痛作用。外用利多卡因主要適用于局限性周圍神經病理性疼痛，尤其是由其引起的痛覺超敏和帶狀皰疹后神經痛，但對于中樞性神經病理性疼痛無效。外用利多卡因最多每天3貼，每帖可用12～18小時。外用利多卡因作為無需全身吸收的外用治療，不會發生全身性副作用，部分患者可出現局部不良反應，如紅斑、皮疹等。可見，外用利多卡因使用方便、耐受性好，在定位明確的周圍性神經病理性疼痛的療效值得肯定。

1.1.4 其它鎮痛藥物：（1）A型肉毒毒素。它是由革蘭陽性厭氧菌產生的一種神經毒素，可與膽堿能神經末梢肌肉接頭處突觸前膜的SNAP-25蛋白發生作用，抑制乙酰膽堿釋放而出現肌松作用。有研究表明，在出現肌肉松弛前也能有效緩解疼痛[7]。目前，肉毒毒素在治療帶狀皰疹后神經痛、三叉神經痛和糖尿病神經病理性疼痛等取得一定效果。（2）拉科酰胺。作為一種新型抗癲癇藥，可選擇性作用于電壓門控鈉通道，促進鈉通道向慢失活狀態轉換，而不影響其向激活狀態的轉變。其次，拉科酰胺通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體而阻斷痛覺信號在神經纖維中的傳遞。Shaibani等[8]研究表明，拉科酰胺在治療糖尿病神經病理性疼痛中有效。遺憾的是，拉科酰胺并沒有被美國食品藥品管理局和歐洲藥品管理局所承認。

1.1.5 聯合用藥及給藥途徑的改變：有學者提出通過聯合達到多靶點抑制疼痛信號轉導通路的全過程，但至今幾乎沒有支持多藥聯合治療神經病理性疼痛的新證據。除了傳統的口服給藥、外用藥外，尚有鞘內給藥途徑，即將藥物直接注入蛛網膜下腔而達到鎮痛作用。目前，鞘內注射的一線用藥為嗎啡、氫嗎啡酮和齊考諾肽等，其治療特點為選擇性高、用藥量少、無封頂效應等。Loram等[9]研究表明，鞘內注射腺苷2A受體可減輕大鼠的神經病理性疼痛。另外，在治療帶狀皰疹后神經痛方面，有人報道通過復合硬膜外注射甲強龍[10]、鞘內注射咪達唑侖[10]及鞘內連續輸注巴氯芬[11]等均取得了一定治療效果。可見，鞘內注射用于治療神經病理性疼痛有著巨大的發展前景，但在如何有效避免其副作用方面仍需進一步探討。

1.2 中藥治療 到目前為止，西藥治療神經病理性疼痛已經進入了瓶頸期，盡管不斷有新藥研發上市，但大都缺乏明確的III期臨床試驗和A1類證據。另外，大部分西藥都旨在緩解癥狀，不能從根本上解決疼痛的困擾，并且都存在不同程度的副作用、肝腎損害，甚至產生藥物依賴性、成癮性和停藥后的戒斷癥狀等。然而，中藥鎮痛則強調辯證施治、標本兼顧的原則，并針對引起疼痛的病因、病機進行合理的調治。《素問·舉痛論》提到：“痛者，寒氣多也，有寒故痛也。”認為從寒治痛是治療痛癥的重要手段，進而提出用溫性藥物達到散寒止痛的目的。王鐵東等[12]研究表明，附子能明顯緩解神經病理性疼痛大鼠的機械和熱痛覺過敏現象，并減少脊髓細胞因子的表達，為臨床治療神經病理性疼痛提供了新途徑。任貴華等[13]研究發現，腹腔給予鉤藤堿（40、80、160）mg/kg對糖尿病神經痛大鼠具有劑量依賴性鎮痛作用，作用高峰時間為給藥后的60分鐘，大鼠給予鉤藤堿后，PWT鎮痛閾值明顯提高；而冷刺激抬足次數則相應呈劑量依賴性降低，與用藥前和生理鹽水對照組相比，差異顯著，持續時間長（P<0.01），證明鉤藤堿具有鎮痛作用，對糖尿病神經病理性疼痛有較強的鎮痛效果。可以預見，將會有更多的中藥參與臨床神經病理性疼痛的治療，但中藥鎮痛的理論依據仍然有待于進一步研究證明。

2 微創介入治療

2.1 脈沖射頻治療 脈沖射頻不僅是射頻熱凝術的顯著改進，而且也是治療模式由神經毀損向神經調制的轉變。目前，在國外，無論是患者本人還是疼痛科醫生，在治療神經病理性疼痛方面更傾向于選擇脈沖射頻而非射頻熱凝術，然而這種情況在國內恰恰相反。脈沖射頻的作用機制為利用高強度射頻電流所形成的場效應抑制痛覺傳導通路中的疼痛信號，同時，其電場可以滅活受損神經周圍的炎性因子，改善受損神經周圍的血液循環，調節中樞神經中疼痛介質的含量（如內啡肽、P物質等），以及神經修復作用。其被廣泛應用于三叉神經痛、帶狀皰疹后神經痛、盤源性疼痛、周圍神經卡壓性疼痛、腫瘤浸潤或壓迫性疼痛、偏頭痛、肌筋膜疼痛綜合征及脊神經后支痛等各種慢性頑固性神經病理性疼痛，具有手術操作簡單、損傷小、并發癥少和可重復治療等優點。然而，盡管國內外關于脈沖射頻治療神經病理性疼痛無效的報道很少，但是在治療不同原因引起的不同程度的疼痛時，如何合理有效地選擇脈沖參數（時間、溫度和頻率等）、調整射頻針距離靶點的位置、避免影響射頻場效應的因素、改善術后由疼痛轉為麻木的治療效果、延長疼痛緩解時間等方面仍值得進一步探討。

2.2 臭氧治療 臭氧是一種性質不穩定、具有強氧化性的淡藍色氣體。其作用機制為：直接作用于神經末梢，并刺激抑制性中間神經元釋放腦啡肽等神經調質；其次，刺激氧化酶的表達，以清除自由基；另外，還具有抑制炎癥因子釋放、擴張血管、改善循環、減少滲出等發揮抗炎作用。臭氧現廣泛應用于治療糖尿病神經痛、帶狀皰疹后神經痛、軟組織痛及椎間盤突出癥的神經病理性疼痛。目前，有學者提出臭氧聯合其它技術治療神經病理性疼痛的理念，如臭氧聯合膠原酶技術治療椎間盤突出癥，其理論基礎在于膠原酶可以特異性溶解纖維環中的膠原蛋白而解除其對神經根的壓迫和刺激，利用臭氧緩解膠原酶注射過程中的一過性疼痛，二者的有機緊密結合可有效提高患者的手術耐受性，減少單純應用臭氧治療后的“反跳現象”。但對于此類手術，由于間盤組織的溶解必然引起脊柱高度的喪失，所以，其疼痛緩解的遠期效果仍需長期觀察隨訪。可見，臭氧治療神經病理性疼痛安全、可靠，但在手術入路、臭氧對機體的毒性和氧化性的檢測與處理方面仍需探究。

2.3 電針治療 電針治療神經病理性疼痛源于并高于傳統醫學中針灸療法，其鎮痛機制尚未完全闡明。刑國剛等[14]研究發現，2Hz電針通過激活內源性阿片肽系統，誘導脊髓背角傷害性感受的突觸傳遞產生NMDA受體依賴性的LTD而發揮鎮痛作用。馬騁等[15]研究發現，電針通過對背根傳入神經末梢突觸釋放興奮性氨基酸（EAAs），尤其是Glu的影響，干預了痛信號調控機制，發揮鎮痛作用。在臨床治療方面，薛莉等[16]用電針治糖尿病周圍神經病變34例，孫麗等[17]用電針治療三叉神經痛26例，石育才等[18]用電針治療帶狀皰疹后神經痛31例。在上述報道中，電針治療神經病理性疼痛的有效緩解率都在80%以上，且明顯高于對照組。電針治療神經病理性疼痛具有典型的強度依賴性和頻率依賴性，現在多采用高強度、低頻率的電針，但如何選取適當的電針參數還需要臨床試驗的進一步研究。

3 無創治療

3.1 超激光照射 超激光照射是一種基本無創傷和副作用的新型神經病理性疼痛的治療手段，其作用機制目前仍未明確。鄭蓓潔等[19]采用超激光照射治療下肢神經病理性疼痛，結果發現，超激光照射后下肢皮膚溫度明顯高于照射前，治療2個療程后痛閾提高。證實超激光照射腰交感神經節可緩解下肢神經病理性疼痛，但超激光照射對于其它神經病理性疼痛治療仍處于進一步研究中。

3.2 脈沖磁刺激 脈沖磁刺激也是一種治療神經病理性疼痛的無創技術，主要為經顱磁刺激，以前用于治療精神分裂癥、癲癇、帕金森綜合征等精神或神經類疾病[20]。此后，不斷有學者報道利用重復性經顱磁刺激（rTMS）治療中樞性疼痛、幻肢痛、腦卒中后疼痛、內臟痛、三叉神經痛、纖維肌痛癥等頑固性神經病理性疼痛。其作用機制尚不明確，可能與通過影響大腦皮質興奮性[21]、調控顱內血流動力學[22]、調節神經遞質[23]及改變神經系統的可塑性[24]有關， 以提高痛閾。目前，除了經顱磁刺激的治療手段外，還有其它部位的脈沖磁刺激治療神經病理性疼痛，但其有效性和安全性仍需進一步研究觀察。

4 生物學治療

隨著生物技術的日趨成熟，從基因角度探究神經病理性疼痛的發病機制和治療方法已經成為現階段的研究熱點。目前，基因水平治療神經病理性疼痛的方法有基因失活和基因增補。基因失活是利用反義技術，即將反義核苷酸導入細胞與某種mRNA互補配對，從而干擾mRNA的翻譯，阻斷疼痛基因的表達。基因增補又稱基因修飾，就是將抗疼痛基因導入病變細胞或神經細胞，使導入基因的表達產物修飾缺陷細胞或神經細胞，從而發揮鎮痛作用。另一種治療神經病理性疼痛的生物學鎮痛手段是細胞移植。細胞移植是將一些具有特殊功能的細胞植入疼痛患者體內而起到鎮痛作用。目前，有望用于移植的細胞有嗅鞘細胞、骨髓間充質干細胞、臍血干細胞、雪旺細胞及腎上腺髓質嗜鉻細胞等，通過向機體導入這些特殊類型的細胞而產生各種神經活性物質（如神經營養因子、Υ-氨基丁酸、神經肽Y和腦啡肽）的協同作用，以促進損傷神經的修復與再生。神經病理性疼痛的生物學治療尚處于研究起步階段，但對開拓疼痛治療的新領域具有里程碑性的意義。

5 個體化心理治療

神經病理性疼痛，尤其是帶狀皰疹后神經痛和三叉神經痛的患者往往伴有中度以上的疼痛。這些病人常常同時患有不同程度的抑郁、焦慮、恐懼、甚至自殺傾向等精神心理障礙，嚴重影響其生活質量。因此，神經病理性疼痛的治療模式在追求個體化、聯合應用多種治療手段的同時，也應根據情況注意患者的心理治療，這往往被國內臨床醫師所忽略。所以，神經病理性疼痛的心理治療也應與其它治療措施一樣擺著重要的位置，萬萬不可忽視。

6 小結

綜上所述，隨著神經病理性疼痛的發病機制不斷深入研究，各學科、多領域的合作不斷加強，尤其是分子生物學在疼痛治療方面的進展，都不同程度地推動著神經病理性疼痛治療新方法的研發與應用。如何科學、合理、有效地選擇針對不同病因所致疼痛的治療方案，仍需在將來的臨床實踐中不斷總結，相信在不久的將來會有更多、更好的治療途徑服務于臨床，以解除廣大病患疼痛的煩惱。

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R441.1

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1004-6879（2018）01-0057-05

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2017-04-21）